Causas de Síndrome de Rett

Genéticamente el síndrome de Rett (simbolizado RTT) es causada por mutaciones en el gen MECP2 situado en el cromosoma X y puede surgir (1) de forma esporádica o (2) a partir de mutaciones de línea germinal.

Mutaciones esporádicas

El síndrome de Rett es causado generalmente (95% o más) por una mutación de novo''''en el niño, y no se hereda de los padres. Los padres suelen ser genotípicamente normal, sin una mutación de tipo MECP2.

En casos esporádicos de síndrome de Rett, se cree que la mutación de tipo MECP2 se deriva generalmente de la copia masculina del cromosoma X. No se sabe lo que hace que el esperma de mutar, y las mutaciones son raras.

Mutaciones germinales

También puede ser heredado de madres fenotípicamente normales que tienen una mutación germinal en el gen que codifica''metil-CpG-proteína de unión-2'', MECP2. MECP2 se encuentra cerca del extremo del brazo largo del cromosoma X en Xq28. Una forma atípica del síndrome de Rett, que se caracteriza por espasmos infantiles o epilepsia de inicio temprano, también puede ser causada por una mutación en el gen que codifica''quinasas dependientes de ciclina-como 5''(CDKL5). El síndrome de Rett afecta a una de cada 12.500 nacimientos mujeres a la edad de 12 años.

El locus coeruleus y MECP2

Los niveles cerebrales de noradrenalina son menores en personas con síndrome de Rett (revisado en). La pérdida genética de tipo MECP2 cambia las propiedades de las células en el locus coeruleus, la fuente exclusiva de la inervación noradrenérgica a la corteza cerebral y el hipocampo. Estos cambios incluyen hiperexcitabilidad y disminución del funcionamiento de su inervación noradrenérgica. Por otra parte, una reducción de la tirosina hidroxilasa (TH) el nivel de ARNm, la enzima limitante en la síntesis de catecolaminas, se ha detectado en todo el puente de MeCP2 nulo masculina, así como en adultos heterocigotos (MECP2 + / -) ratones hembra. El uso de técnicas immunoquantitative, una disminución del nivel de tinción TH proteína, el número de locus coeruleus TH-neuronas que expresan y la densidad de arborización dendrítica que rodea la estructura se muestra en la sintomática MECP2 ratones deficientes. Por lo tanto, un no-mutantes''''gen MECP2 es necesario que un embrión Rett's afectadas por sobrevivir en la mayoría de los casos, y el embrión, hombre o mujer, debe tener otro cromosoma X.

Hay, sin embargo, varios casos de 46, XY cariotipo hombres con una mutación MECP2 (asociado con el síndrome de Rett clásico en las mujeres) a término, que fueron afectados por la encefalopatía neonatal y murió antes de los 2 años de edad. La incidencia del síndrome de Rett en los hombres no se conoce, en parte debido a la baja supervivencia de fetos de sexo masculino con el síndrome de Rett mutaciones asociadas MECP2, y en parte a las diferencias entre las señales causadas por mutaciones MECP2 y las causadas por Rett.

La gravedad del síndrome de Rett en las mujeres puede variar en función del tipo y posición de la mutación de tipo MECP2 y el patrón de inactivación del cromosoma X.. En general se supone que el 50% de las células de una mujer utilizar el cromosoma X materno, mientras que el otro 50% utiliza el cromosoma X paterno (véase la inactivación del cromosoma X). Sin embargo, si la mayoría de las células en el cerebro active el cromosoma X con el alelo funcional''''MECP2, el individuo tiene el síndrome de Rett muy leve, del mismo modo, si la mayoría de las neuronas activar el cromosoma X con la mutación de alelo MECP2'''', el individuo tendrá el síndrome de Rett muy grave al igual que los varones con mutaciones MECP2''''hacer (ya que sólo tienen un cromosoma X).

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