इस तंत्र और क्रोनिक थकान सिंड्रोम के रोगजनन अनजान हैं। वायरस और रोगजनक बैक्टीरिया, hypothalamic पिट्यूटरी अधिवृक्क अक्ष असामान्यताओं, प्रतिरक्षा में शिथिलता के साथ ही मनोवैज्ञानिक और psychosocial कारकों द्वारा संक्रमण। यह स्पष्ट नहीं है एक कारण, या सीएफएस, का परिणाम जो कारक हैं Athough विभिन्न मॉडलों का प्रस्ताव कर रहे हैं।
एक 2009 अध्ययन retrovirus xenotropic murine लेकिमिया वायरस संबंधित वायरस (XMRV) और क्रोनिक थकान सिंड्रोम के बीच एक कड़ी से पता चलता है। शोधकर्ताओं ने 218 (3.7%) के स्वस्थ नियंत्रणों के 8 के मुकाबले डीएनए 68 101 रोगियों (67 प्रतिशत) के खून में वायरस की पहचान की, और इन विट्रो सक्रिय कक्ष या प्लाज्मा सीएफएस रोगियों से प्राप्त से XMRV के साथ सेल संस्कृतियों को संक्रमित करने की क्षमता की सूचना दी। सीएफएस के साथ retroviral संगठनों के एक पूर्व दावा इसके बाद नकार दिया गया था।
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