I meccanismi e la patogenesi della sindrome da affaticamento cronico sono sconosciuti. infezione da virus e batteri patogeni, anomalie asse ipotalamo-ipofisi-surrenale, disfunzioni immunitarie, nonché fattori psicologici e psicosociali. Quantunque non è chiaro quali fattori sono una causa o la conseguenza, del CFS, vari modelli sono proposti.
Uno studio del 2009 suggerisce un collegamento tra il retrovirus xenotropico leucemia murina virus connessi virus (XMRV) e la sindrome da affaticamento cronico. I ricercatori identificato il DNA del virus nel sangue di 68 di 101 pazienti (67%) rispetto a 8 di 218 (3,7 per cento) dei controlli sani e segnalato la capacità di infettare le colture di cellule in vitro con XMRV da cellule attivate o plasma derivati da CFS pazienti. Successivamente fu negata un'attestazione preventiva delle associazioni retrovirale con CFS.
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