Os mecanismos e patogênese da síndrome da fadiga crônica são desconhecidas. infecção por vírus e bactérias patogênicas, anormalidades hipotálamo-hipófise-adrenal, disfunção imunológica, assim como fatores psicológicos e psicossociais. Athough não está claro quais fatores são uma causa ou conseqüência, da CFS, vários modelos são propostos.
Um estudo de 2009 sugere uma ligação entre a leucemia murina xenotropic retrovírus vírus relacionados com vírus (XMRV) e síndrome da fadiga crônica. Pesquisadores identificaram DNA do vírus no sangue de 68 dos 101 pacientes (67%) em comparação a 8 de 218 (3,7%) dos controles saudáveis, e relatou a capacidade de infectar culturas de células in vitro com XMRV a partir de células ativadas ou plasma obtido a partir pacientes CFS. A reclamação anterior de associações retroviral com CFS foi posteriormente negada.
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