Fentanilo Química

Síntesis

La síntesis de fentanilo (''N''-fenil-''N''-(1-fenil-4-piperidinil) propanamida) por Janssen Pharmaceutica se ha logrado en cuatro etapas, a partir de 4-piperidinone clorhidrato. El clorhidrato de 4 piperidinone reaccionó primero con bromuro de fenetilo para dar N-fenil-4-piperidinone (PNP). El tratamiento de los intermedios del PNP con anilina seguida de la reducción con borohidruro de sodio ofreciendo de 4 anilino-''N''-fenil-piperidina (ANPP). Finalmente ANPP y anhídrido propiónico, se hacen reaccionar para formar el producto amida.

Análogos

La industria farmacéutica ha desarrollado varios análogos de fentanilo:

  • Alfentanilo (nombre comercial Alfenta), una acción ultra-corta (5-10 minutos) analgésico.
  • Sufentanil (nombre comercial Sufenta), un analgésico potente (5 a 10 veces más potente que el fentanilo) para su uso en cirugía cardiaca.
  • Remifentanilo (Ultiva nombre comercial), en la actualidad el opiáceo de acción más corta, tiene la ventaja de rápido desplazamiento, incluso después de infusiones prolongadas.
  • Carfentanil (Wildnil nombre comercial) es un análogo del fentanilo con una potencia analgésica 10.000 veces la de la morfina y se utiliza en la práctica veterinaria para inmovilizar ciertos animales grandes como elefantes.
  • Lofentanil es un análogo de fentanilo, con una potencia ligeramente mayor que carfentanil.

Una serie de análogos de fentanilo existen otras que se clasifican en los EE.UU. como Anexo I de sustancias controladas, lo que significa que "no tienen uso médico aceptado en la actualidad". Muchos de estos medicamentos se han vendido en la calle como "China White". Estos medicamentos incluyen:

  • 3-metilfentanilo (se cree que el componente activo de la Kolokol-1, un arma química)
  • 3-Methylthiofentanyl
  • Acetil-α-metilfentanilo
  • α-metilfentanilo (ver más abajo)
  • α-methylthiofentanyl
  • β-hidroxi-3-metilfentanilo
  • β-hydroxyfentanyl
  • ''P''-flurorofentanyl
  • Thiofentanyl

Parche de fentanilo transdérmico (Durogesic / Duragesic / Matrifen) se utiliza en el tratamiento del dolor crónico. Los parches de trabajo por la liberación de fentanilo en las grasas del cuerpo, que luego se liberan lentamente el medicamento en el torrente sanguíneo durante 48 a 72 horas, lo que permite un alivio duradero del dolor. Los parches están disponibles en forma genérica y están disponibles para reducir los costos. Los parches de fentanilo se fabrican en cinco tamaños de parche: 12,5 microgramos / hora, 25 mg / h, 50 mg / h, 75 mg / h, y 100 mg / h. La dosis dependerá del tamaño del parche, ya que la tasa de absorción transdérmica es generalmente constante a una temperatura constante de la piel.

Velocidad de absorción depende de una serie de factores. La temperatura del cuerpo, tipo de piel, la cantidad de grasa corporal, y la colocación del parche puede tener efectos importantes. Los diferentes sistemas de entrega utilizado por diferentes fabricantes también afectará a los índices individuales de absorción. El parche típico entrará en vigor en circunstancias normales, por lo general dentro de 8-12 horas, por lo que los parches de fentanilo se prescriben a menudo con otros opiáceos (como el sulfato de morfina o clorhidrato de oxicodona) para manejar el dolor irruptivo.

Pastillas de fentanilo (Actiq) son una formulación sólida de citrato de fentanilo en un palo en forma de una paleta que se disuelve lentamente en la boca para la absorción transmucosa. Estas pastillas son para personas que toleran los opioides y son eficaces en el tratamiento del dolor del cáncer. También es útil para el dolor de aquellos que sufren lesiones en los huesos, dolor de espalda, neuropatía, artritis y algunos otros ejemplos de dolor crónico no maligno. La unidad es una pastilla con sabor a bayas en un palo que se frota sobre la superficie de las mucosas en la boca-en el interior de las mejillas, debajo y sobre la lengua y las encías, para liberar el fentanilo rápidamente en el sistema. Es más efectivo cuando la pastilla se consume en 15 minutos. La droga es menos eficaz si se ingiere, ya que a pesar de absorbancia bien en el intestino delgado no es extenso metabolismo de primer paso, dando lugar a una biodisponibilidad oral del 33%. Pastillas fentanilo están disponibles en seis dosis, 200 a 1600 mg en incrementos de 200 mg (con exclusión de 1000 mg y mg 1400). Estos están disponibles en los Estados Unidos en forma genérica, a través de un acuerdo de consentimiento FTC. Sin embargo, la mayoría de los pacientes tarda 10-15 minutos para utilizar todas las pastillas de nicotina, y los que tienen la boca seca no puede utilizar esta ruta. Además, las enfermeras no son capaces de determinar qué tanto de una pastilla ha sido utilizado por un paciente, por lo que los registros de medicamentos inexacta.

Durante 2008-09, una amplia gama de preparaciones de fentanilo estarán disponibles, incluyendo tabletas bucales o parches, aerosoles nasales, inhaladores y parches transdérmicos activos (calor o electricidad). Evidencia de alta calidad de su superioridad sobre los preparativos existentes actualmente se carece. Algunas preparaciones tales como los aerosoles nasales e inhaladores puede resultar en una respuesta rápida, pero el rápido inicio de los niveles altos puede comprometer la seguridad (ver más abajo). Además, el gasto de algunos de estos aparatos puede reducir enormemente su rentabilidad.

El 16 de julio de 2009, la FDA aprobó Onsolis (BEMA fentanilo) para el dolor del cáncer. Onsolis incorpora BioDelivery Internacional de Ciencias BEMA (bioerosionable mucoadhesivos) la tecnología que es una película pequeña soluble que contiene fentanilo, que se coloca en la mejilla en el interior de la boca.

En los cuidados paliativos, fentanilo transdérmico tiene un definido, pero limitado, el papel de:

  • Los pacientes ya estabilizados con otros opioides que tienen problema persistente para tragar y no puede tolerar otra vía parenteral, tales como la administración subcutánea.
  • Los pacientes con moderada a severa insuficiencia renal.
  • Molestos efectos adversos sobre la morfina, hidromorfona o la oxicodona.

El fentanilo se da a veces por vía intratecal como parte de la anestesia espinal o epidural para anestesia y analgesia epidural. Debido a la alta solubilidad en lípidos del fentanilo, sus efectos son más localizada que la morfina y algunos médicos prefieren utilizar la morfina para obtener una mayor cantidad de analgesia.

Los eventos adversos

Los principales efectos del fentanilo lado (más del 10% de los pacientes) son diarrea, náuseas, estreñimiento, sequedad de boca, somnolencia, confusión, astenia (debilidad), y el sudor y, con menor frecuencia (3 a 10% de los pacientes), dolor abdominal, dolor de cabeza , fatiga, anorexia y pérdida de peso, mareos, nerviosismo, alucinaciones, ansiedad, depresión, síntomas de gripe, dispepsia (indigestión), disnea (dificultad para respirar), hipoventilación, apnea, y retención urinaria. El uso de fentanilo también se ha asociado con la afasia. Parche de fentanilo se ha asociado con estado mental alterado que conducen a la agresión en un reporte de un caso anecdótico.

Los efectos adversos

Al igual que otros fármacos liposolubles, la farmacodinámica de fentanilo son poco conocidos. Los fabricantes reconocen que no hay datos sobre la farmacodinamia del fentanilo en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados, con frecuencia el tipo de paciente para el que se utiliza fentanilo transdérmico. Esto puede explicar el creciente número de reportes de eventos depresión respiratoria desde finales de 1970. En 2006 la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. comenzó a investigar varias muertes por problemas respiratorios, pero los médicos en el Reino Unido tuvo que esperar hasta septiembre de 2008, antes de ser advertido de los riesgos con fentanilo.

La razón exacta para la depresión respiratoria súbita no está clara, pero hay varias hipótesis:

  • Saturación del compartimento de grasa corporal en pacientes con pérdida de grasa corporal rápida y profunda (pacientes con cáncer, cardíacos o caquexia inducida por la infección puede perder el 80% de su grasa corporal).
  • Retención de principios de dióxido de carbono que causan vasodilatación cutánea (la liberación de más de fentanilo), junto con la acidosis, que reduce la proteína de unión de fentanilo (liberar aún más fentanilo).
  • Reducción de la sedación, la pérdida de una señal útil de alerta temprana de la toxicidad por opioides, y que resulta en niveles más cercanos a los niveles de depresión respiratoria.

El fentanilo tiene un índice terapéutico de 270.

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Last Updated: Feb 1, 2011

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