Infeksi HSV menyebabkan beberapa gangguan medis yang berbeda. Infeksi umum pada kulit atau mukosa dapat mempengaruhi wajah dan mulut (herpes orofacial), alat kelamin (herpes kelamin), atau tangan (herpes whitlow). Gangguan yang lebih serius terjadi ketika virus menginfeksi dan kerusakan mata (herpes keratitis), atau menyerang sistem saraf pusat, merusak otak (herpes ensefalitis). Pasien dengan sistem kekebalan yang belum matang atau ditekan, seperti bayi yang baru lahir, penerima transplantasi, atau penderita AIDS yang rentan terhadap komplikasi berat dari infeksi HSV. Infeksi HSV juga telah dikaitkan dengan defisit kognitif dari gangguan bipolar, dan penyakit Alzheimer, meskipun hal ini sering tergantung pada genetika orang yang terinfeksi.
Ada satu laporan infeksi sistemik dengan, HSV-2 di mana seorang wanita 28 tahun sehat lama dengan sistem kekebalan tubuh yang sehat meninggal 12 hari setelah tertular virus tersebut.
Dalam semua kasus HSV tidak pernah dikeluarkan dari tubuh oleh sistem kekebalan tubuh. Setelah infeksi primer, virus memasuki saraf di lokasi infeksi primer, berpindah ke sel tubuh neuron, dan menjadi laten dalam ganglion. Sebagai hasil dari infeksi primer, tubuh menghasilkan antibodi terhadap HSV jenis tertentu yang terlibat, mencegah infeksi berikutnya dari tipe yang di lokasi yang berbeda. Dalam HSV-1 orang yang terinfeksi, serokonversi setelah infeksi oral akan mencegah tambahan HSV-1 infeksi seperti whitlow, herpes genital, dan keratitis. Sebelum HSV-1 serokonversi tampaknya mengurangi gejala infeksi HSV-2 nanti, meskipun HSV-2 masih bisa dikontrak. Kebanyakan indikasi bahwa infeksi HSV-2 kontrak sebelum HSV-1 serokonversi juga akan mengimunisasi orang terhadap HSV-1 infeksi.