Penyakit Lyme pertama kali diakui pada tahun 1975 setelah peneliti meneliti mengapa sangat besar jumlah anak-anak yang didiagnosis dengan juvenile rheumatoid arthritis di Lyme, Connecticut, dan dua kota-kota tetangga. Para peneliti menemukan bahwa sebagian besar anak-anak yang terkena tinggal dan bermain dekat daerah berhutan di mana kutu hidup. Mereka juga menemukan bahwa anak pertama gejala biasanya dimulai pada musim panas, puncak musim kutu. Beberapa pasien yang diwawancarai dilaporkan memiliki ruam kulit sebelum mengembangkan arthritis mereka. Banyak juga ingat digigit oleh kutu di situs ruam.
Penyelidikan lebih lanjut ditemukan bahwa kutu kecil rusa terinfeksi dengan bakteri berbentuk spiral atau spirochete (yang kemudian dinamai Borrelia burgdorferi) yang bertanggung jawab untuk pecahnya arthritis di Lyme.
Di Eropa, ruam kulit yang mirip penyakit Lyme telah dijelaskan dalam literatur medis dating kembali ke abad ke-20. Penyakit Lyme mungkin telah menyebar dari Eropa ke Amerika Serikat pada awal 1900-an, tetapi ahli kesehatan hanya baru-baru ini diakui sebagai penyakit yang berbeda.
Tikus kecil dan rusa memainkan peran penting dalam siklus hidup kutu rusa.
Nimfa dan kutu dewasa dapat mengirimkan bakteri yang menyebabkan penyakit Lyme. Peningkatan baru-baru ini dari populasi rusa di timur laut dan pembangunan perumahan di daerah pedesaan di mana rusa kutu biasanya ditemukan mungkin memberikan kontribusi terhadap peningkatan cara penyakit menyebar.
Jumlah kasus yang dilaporkan penyakit Lyme serta jumlah wilayah geografis di mana itu ditemukan telah meningkat. Penyakit Lyme telah dilaporkan di hampir semua negara di Amerika Serikat, meskipun lebih dari 95 persen dari semua kasus yang dilaporkan terkonsentrasi di pantai timur laut, negara-negara Atlantik, Wisconsin, Minnesota, dan California Utara. Penyakit Lyme juga ditemukan di sebagian besar kawasan Asia dan Eropa.