Over het algemeen is er een totaal van drie hoofd-en belangrijke stappen voor de biosynthese van penicilline G (benzylpenicilline)
- De eerste stap in de biosynthese van penicilline G is de condensatie van de drie aminozuren L-α-amino-zuur, L-cysteïne, L-valine in een tripeptide. Voordat condensatie in een tripeptide, zal het aminozuur L-valine ondergaan epimerisatie en worden D-valine. Na de condensatie, is het tripeptide naam δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteïne-D-valine, die ook bekend staat als ACV. Terwijl deze reactie optreedt, moeten we toe te voegen in een gewenste katalytische enzym ACVS, die ook bekend staat als δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteïne-D-valine synthetase. Deze katalytische enzym ACVs is vereist voor de activering van de drie aminozuren voor condensatie en de epimerisatie te transformeren L-valine tot D-valine.
- De tweede stap in de biosynthese van penicilline G is een enzym te gebruiken om ACV te veranderen in isopenicillin N. Het enzym is isopenicillin N synthase met de meegeleverde gen PCBC. De tripeptide op de ACV zal dan ondergaan oxidatie, die vervolgens zorgt voor een ringsluiting, zodat een bicyclische ring wordt gevormd. Hij toonde aan dat, als''Penicillium notatum''werd geteeld in de juiste ondergrond, het zou een stof met antibiotische eigenschappen, die hij de naam penicilline uitstralen. Deze toevallige waarneming begon het moderne tijdperk van antibiotica ontdekking. De ontwikkeling van penicilline voor gebruik als een geneesmiddel wordt toegeschreven aan de Australische Nobelprijswinnaar Howard Walter Florey samen met de Duitse Nobelprijswinnaar Ernst Chain en het Engels biochemicus Norman Heatley.
Echter, een aantal anderen meldde de bacteriostatische effecten van''Penicillium''eerder dan Fleming. Het gebruik van brood met een blauwe schimmel (Penicillium vermoedelijk) als middel voor het behandelen van etterende wonden was een hoofdbestanddeel van de volksgeneeskunde in Europa sinds de Middeleeuwen. De eerste gepubliceerde verwijzing verschijnt in de publicatie van de Royal Society in 1875, door John Tyndall. Ernest Duchesne gedocumenteerd in een 1897 papier, die niet door het Institut Pasteur aanvaard, omdat uit zijn jeugd. In maart 2000, artsen in het San Juan de Dios ziekenhuis in San Jose, Costa Rica publiceerde de manuscripten van de Costa Ricaanse wetenschapper en arts Clodomiro (Clorito) Picado Twight (1887-1944). Ze Picado de opmerkingen gerapporteerd over de remmende werking van schimmels van het geslacht Penicillium''''tussen 1915 en 1927. Picado meldde zijn ontdekking aan de Parijse Academie van Wetenschappen, maar niet octrooi, ook al zijn onderzoeken begonnen jaar voor Fleming's. Joseph Lister was experimenteren met Penseelschimmel in 1871 voor zijn Aseptische chirurgie. Hij vond dat het de microben afgezwakt, maar hij verwierp de schimmels.
Fleming vertelde dat de datum van zijn doorbraak was op de ochtend van vrijdag de 28 september 1928. Het was een toevallige ongeluk: in zijn laboratorium in de kelder van het ziekenhuis St. Mary's in Londen (nu onderdeel van het Imperial College), Fleming merkte een petrischaaltje met''Staphylococcus''plaat cultuur die hij per ongeluk had opengelaten, die besmet was door blauw-groene schimmel, die zich gevormd hadden een zichtbare groei. Er was een halo van remde de groei van bacteriën rond de mal. Fleming concludeerde dat de mal is een stof die was het onderdrukken van de groei en het lyseren van de bacteriën los te laten. Hij groeide een reincultuur en ontdekte dat het een''Penicillium''mal, nu bekend is dat''Penicillium notatum''worden. Charles Thom, een Amerikaanse specialist werkzaam bij het Amerikaanse ministerie van Landbouw was, is de erkende deskundige, en Fleming verwees de zaak naar hem. Fleming bedacht de term "penicilline" om het filtraat van een bouillon cultuur van de''''Penicillium schimmels te beschrijven. Zelfs in deze vroege stadia, werd penicilline bleek te zijn het meest effectief tegen Gram-positieve bacteriën, en ineffectief tegen Gram-negatieve organismen en schimmels. Hij uitte aanvankelijke optimisme dat de penicilline zou een nuttige ontsmettingsmiddel worden, die zeer krachtige met een minimale toxiciteit in vergelijking met antiseptica van de dag, en merkte op haar laboratorium waarde in het isolement van "''Bacillus influenzae'''(nu''Haemophilus influenzae'' ). Na verdere experimenten, was Fleming ervan overtuigd dat penicilline niet lang genoeg kon laatst in het menselijk lichaam op pathogene bacteriën te doden, en gestopt met studeren het na 1931. Hij klinische studies opgestart in 1934, en bleef proberen om iemand om het te zuiveren tot 1940.
Medische toepassing
In 1930, Cecil George Paine, een patholoog bij de Royal Infirmary in Sheffield, geprobeerd om penicilline te gebruiken om sycosis barbae-uitbarstingen in baard follikels te behandelen, maar was niet succesvol, waarschijnlijk omdat het medicijn niet de huid dringen diep genoeg. Over te gaan tot ophthalmia neonatorum, een gonokokken infectie bij zuigelingen, behaalde hij de eerste geregistreerde kuur met penicilline, op 25 november 1930. Hij dan genezen vier extra patiënten (een volwassene en drie kinderen) van ooginfecties, bij gebreke aan een vijfde genezen.
In 1939, Australische wetenschapper Howard Florey (later Baron Florey) en een team van onderzoekers (Ernst Boris Chain, AD Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing en G. Sanders) aan de Sir William Dunn School of Pathology , Universiteit van Oxford aanzienlijke vooruitgang geboekt in het tonen van de''in vivo''bactericide werking van penicilline. Hun pogingen om mensen te behandelen is mislukt vanwege onvoldoende hoeveelheden penicilline (de behandelde eerste patiënt werd Reserve Constable Albert Alexander), maar ze bewees het onschadelijk en effectief op muizen.
Sommige van de baanbrekende onderzoeken van penicilline vond plaats op het Radcliffe Infirmary in Oxford, Engeland. Deze studies blijven worden aangehaald door sommige bronnen als de eerste kuren penicilline gebruiken, maar de Paine proeven plaatsvonden eerder.
Massaproductie
De chemische structuur van penicilline werd bepaald door Dorothy Crowfoot Hodgkin in 1945. Penicilline is sindsdien uitgegroeid tot de meest gebruikte antibiotica tot nu toe, en wordt nog steeds gebruikt voor vele Gram-positieve bacteriële infecties. Een team van Oxford onderzoek wetenschappers onder leiding van de Australische Howard Florey en met Ernst Boris Chain en Norman Heatley bedacht een methode om de massa-productie van de drug. Florey en Chain deelde de 1945 Nobelprijs in de geneeskunde met Fleming voor hun werk. Na de Tweede Wereldoorlog, Australië was het eerste land dat het medicijn beschikbaar is voor civiel gebruik te maken. Chemicus John C. Sheehan aan het MIT voltooide de eerste volledige synthese van penicilline en een aantal van haar analogen in de vroege jaren 1950, maar zijn methoden waren niet efficiënt voor massaproductie.
De uitdaging van de massa-productie van dit medicijn was ontmoedigend. Op 14 maart 1942, de eerste patiënt werd behandeld voor streptokokken bloedvergiftiging met Amerikaanse penicilline geproduceerd door Merck & Co De helft van het totale aanbod geproduceerd op het moment dat werd gebruikt op die ene patiënt. In juni 1942 was er net genoeg VS penicilline beschikbaar om tien patiënten te behandelen. Een beschimmelde cantaloupe in een Peoria, Illinois markt in 1943 werd gevonden om de beste en hoogste kwaliteit penicilline na een wereldwijde zoektocht bevatten. De ontdekking van de meloen, en de resultaten van het onderzoek naar gisting maïsweekvloeistof in het noorden van Regional Research Laboratory in Peoria, Illinois, konden de Verenigde Staten tot 2,3 miljoen doses na verloop van tijd voor de invasie van Normandië in het voorjaar van 1944. Productie op grote schaal het gevolg van de ontwikkeling van diepe-tank gisting door chemische ingenieur Margaret Hutchinson Rousseau.
G. Raymond Rettew een belangrijke bijdrage geleverd aan de Amerikaanse oorlog door zijn technieken om commerciële hoeveelheden penicilline produceren.
Tijdens de Tweede Wereldoorlog, penicilline maakte een groot verschil in het aantal doden en amputaties als gevolg van geïnfecteerde wonden onder de geallieerde troepen, het opslaan van een naar schatting 12% -15% van het leven. Beschikbaarheid werd streng beperkt, echter, door de moeilijkheid van de productie van grote hoeveelheden penicilline en door de snelle renale klaring van het geneesmiddel, noodzakelijk frequente dosering. Penicilline is actief uitgescheiden, en ongeveer 80% van een penicilline dosis is verwijderd uit het lichaam binnen drie tot vier uur na toediening. Inderdaad, in het begin van penicilline tijdperk, het medicijn was zo schaars en zo hoog in het vaandel dat het gebruikelijk geworden om de urine van patiënten die worden behandeld te verzamelen, zodat de penicilline in de urine geïsoleerd kon worden en hergebruikt.
Dit was niet een bevredigende oplossing, zodat onderzoekers zochten naar een manier om penicilline uitscheiding traag. Ze hoopten op een molecuul dat zou kunnen met penicilline meedingen naar het organische zuur vervoerder die verantwoordelijk is voor de uitscheiding, zodanig dat de vervoerder bij voorkeur zou uitscheiden de concurrerende molecuul en de penicilline zou worden bewaard te vinden. De uricosurische middel probenecide geschikt gebleken. Wanneer probenecide en penicilline samen worden toegediend, probenecide remt competitief de uitscheiding van penicilline, het verhogen van penicilline de concentratie en de verlenging van zijn activiteit. Uiteindelijk, de komst van de massa-productie technieken en semi-synthetische penicillines de levering problemen opgelost, dus dit gebruik van probenecide afgenomen.
Verder lezen
Dit artikel is gelicenseerd onder de Creative Commons Attribution-ShareAlike licentie . Het maakt gebruik van materiaal van het Wikipedia artikel over " Penicilline "Al het materiaal aangepast gebruikt van Wikipedia is beschikbaar onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-ShareAlike licentie . Wikipedia ® zelf is een geregistreerd handelsmerk van de Wikimedia Foundation, Inc