Biosíntesis de la penicilina

En general, hay un total de tres pasos principales e importantes para la biosíntesis de la penicilina G (bencilpenicilina)

  • El primer paso en la biosíntesis de la penicilina g es la condensación de tres aminoácidos L- α-aminoadipic ácido, L-cisteína, L-valina en un tripeptide. Antes de condensar en un tripeptide, el aminoácido L-valina se someten a epimerization y convertido en D-valina. Después de la condensación, el tripeptide es denominado δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine, que es también conocido como CAV. Mientras se produce esta reacción, debemos añadir en una enzima catalizadora requiere ACVS, que también es conocido como δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cysteine-D-valine sintetasa. Esta enzima catalítica ACVs es necesaria para la activación de los tres aminoácidos antes de condensación y la epimerization de transformar L-valina a D-valina.
  • El segundo paso en la biosíntesis de la penicilina g es utilizar una enzima para cambiar ACV en isopenicillin N. La enzima es isopenicillin sintasa n con el gen de pcbC encerrada. Tripeptide en el CAV luego pasará por oxidación, lo que permite un cierre de anillo para que se forma un anillo bicíclicos. Mostró que, si '' Penicillium notatum'' fue cultivada en el sustrato adecuado, que exudan una sustancia con propiedades de antibióticos, que dobló la penicilina. Esta observación serendipia comenzó la era moderna del descubrimiento de los antibiótico. El desarrollo de la penicilina para su uso como una medicina se atribuye al australiano Nobel laureado Howard Walter Florey junto con el laureado Premio Nobel alemán Ernst Chain y el bioquímico británico Norman Heatley.

Sin embargo, varios otros informaron los efectos bacteriostáticos de '' Penicillium'' antes de que Fleming. El uso de pan con un moho azul (presumiblemente penicillium) como un medio de tratar heridas suppurating era un alimento básico de la medicina popular en Europa desde la edad media. La primera referencia publicada aparece en la publicación de la Royal Society en 1875, por John Tyndall. Ernest Duchesne lo había documentado en un libro de 1897, que no fue aceptado por el Instituto Pasteur debido a su juventud. En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José, Costa Rica publicó los manuscritos de la costarricense científico y médico doctor (Clorito) Clodomiro Picado Twight (1887–1944). Informaron las observaciones del Picado sobre la acción inhibitoria de hongos del género "Penicillium '' entre 1915 y 1927. Picado reportó su descubrimiento a la Academia de Ciencias de París, pero no patente, a pesar de que sus investigaciones comenzaron años antes de Fleming. Joseph Lister fue experimentando con penicillum en 1871 para su cirugía aséptica. Encontró que se debilitaron los microbios pero luego despidió a los hongos.

Fleming relató que la fecha de su consagración fue en la mañana del viernes, 28 de septiembre de 1928. Fue un accidente fortuito: en su laboratorio en el sótano del Hospital St. Mary de Londres (ahora parte del Imperial College), Fleming notó una placa de Petri que contiene '' Staphylococcus'' placa cultura erróneamente había dejado abierto, que fue contaminado por moho azul verdoso, que se había formado un crecimiento visible. Hubo un halo de crecimiento bacteriano inhibido alrededor del molde. Fleming llegó a la conclusión de que el molde se libera una sustancia que reprimía el crecimiento y lisis de las bacterias. Creció un cultivo puro y descubrió que era un molde '' Penicillium'', que ahora se sabe que '' Penicillium notatum''. Charles Thom, un especialista estadounidense que trabajaba en el departamento de agricultura de Estados Unidos, fue el reconocido experto y Fleming refirió el asunto a él. Fleming acuñó el término "penicilina" para describir el filtrado de una cultura de caldo del molde '' Penicillium''. Incluso en estas primeras etapas, penicilina fue encontrado para ser más eficaces contra las bacterias Gram-positivas e ineficaz contra organismos Gram negativos y hongos. Expresó su optimismo inicial que la penicilina sería útil desinfectante, siendo muy potente con toxicidad mínima en comparación con antisépticos del día y señaló su valor de laboratorio en el aislamiento de "'' Bacillus influenzae''" (ahora '' Haemophilus influenzae''). Después de más experimentos, Fleming estaba convencido que la penicilina no podía durar demasiado tiempo en el cuerpo humano para matar las bacterias patógenas y dejó de estudiar después de 1931. Reiniciar los ensayos clínicos en 1934 y continuó intentar conseguir a alguien para purificar hasta 1940.

Aplicación médica

En 1930, Cecil George Paine, un patólogo en el Royal Infirmary de Sheffield, intentado utilizar penicilina para tratar sycosis barbae–eruptions en los folículos de la barba, pero fue infructuoso, probablemente porque la droga no penetrar la piel de tan profundamente. Pasar a Oftalmía neonatal; una infección gonocócica en los recién nacidos, logró la primera cura grabada con penicilina, el 25 de noviembre de 1930. Entonces él curado a cuatro otros pacientes (un adulto y tres niños) de infecciones en los ojos, no cura una quinta.

En 1939, el científico australiano Howard Florey (más tarde Barón Florey) y un equipo de investigadores (Ernst Boris Chain, a. D. Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, j. Orr-Ewing y g. Sanders) en el Sir William Dunn escuela de patología, Universidad de Oxford avanzado significativamente en mostrando el '' en vivo'' acción bactericida de la penicilina. Sus intentos de tratar a los seres humanos fallaron debido a insuficientes volúmenes de la penicilina (el primer paciente tratado fue reserva Constable Albert Alexander), pero demostró ser inocuo y eficaz en ratones.

Algunos de los estudios pioneros de la penicilina tuvieron lugar en la enfermería de Radcliffe de Oxford, Inglaterra. Estos ensayos siguen citarse por algunas fuentes como las primeras curas con penicilina, aunque los ensayos de Paine tuvieron lugar antes.

Producción en masa

La estructura química de la penicilina fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945. Penicilina ha convertido el antibiótico más utilizado hasta la fecha y todavía se usa para muchas infecciones bacterianas Gram-positivas. Un equipo de investigadores de Oxford liderado por el australiano Howard Florey y Ernst Boris Chain y Norman Heatley ideó un método para producir la droga. Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de medicina 1945 Fleming por su trabajo. Tras la Segunda Guerra Mundial, Australia fue el primer país en hacer la droga disponible para uso civil. Químico John C. Sheehan en el MIT completó la primera síntesis total de penicilina y algunos de sus análogos en los años 50, pero sus métodos no fueron eficientes para la producción en masa.

El reto de producir este fármaco fue desalentadora. El 14 de marzo de 1942, el primer paciente fue tratado por septicemia estreptocócica con penicilina hizo U.S. producida por Merck & Co. mitad del suministro total producido en el momento se utilizó en ese paciente. En junio de 1942, había suficiente penicilina U.S. disponible para tratar a pacientes de diez. Se encontró un enmohecido melón en un mercado de Peoria, Illinois en 1943 para contener la penicilina de mayor calidad y mejor después de una búsqueda en todo el mundo. El descubrimiento del melón y los resultados de la investigación de fermentación sobre empinados licor de maíz en el laboratorio de investigación Regional Norte en Peoria, Illinois, permitió a los Estados Unidos producir 2,3 millones de dosis a tiempo para la invasión de Normandía en la primavera de 1944. Producción a gran escala se debieron al desarrollo de la fermentación de tanque profundo por ingeniero químico Margaret Hutchinson Rousseau.

G. Raymond Rettew hizo una importante contribución al esfuerzo de guerra estadounidense por sus técnicas para producir cantidades comerciales de penicilina.

Durante la Segunda Guerra Mundial, la penicilina hizo una gran diferencia en el número de muertes y amputaciones causadas por heridas infectadas entre las fuerzas aliadas, ahorro de aproximadamente el 12% –15% de vida. Disponibilidad fue severamente limitado, sin embargo, por la dificultad de fabricar grandes cantidades de penicilina y por la rápida remoción de renal de la droga, necesitando una dosificación frecuente. Penicilina es excretada activamente, y cerca del 80% de una dosis de penicilina se borra del cuerpo dentro de tres a cuatro horas de administración. De hecho, durante la época de la penicilina, la droga fue tan escasas y tan apreciado que se convirtió en común para recoger la orina de los pacientes tratados, por lo que la penicilina en la orina podría ser aislada y reutilizada.

Esto no era una solución satisfactoria, por lo que los investigadores buscaban una manera lenta excreción de penicilina. Esperaban encontrar una molécula que podría competir con penicilina para el transportista ácido orgánico responsable de excreción, que el transportador sería excretan preferentemente la molécula compiten entre sí y se mantendría la penicilina. El probenecid agente Uricosúrico demostró para ser adecuada. Cuando se administran conjuntamente probenecid y penicilina, probenecid inhibe competitivamente la excreción de penicilina, aumento de la concentración de penicilina y prolongar su actividad. Finalmente, el advenimiento de las técnicas de producción masiva y penicilinas semisintéticas resuelto los problemas de abastecimiento, por lo que declinó este uso de probenecid.

Lecturas adicionales


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Last Updated: Feb 1, 2011

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