Os britânicos considerados usando varíola como um agente de guerra biológica durante o francês e guerras indígenas (1754–63), contra a França e seus aliados nativo americanos no cerco de Fort Pitt. Em uma ocasião em Junho de 1763, dois cobertores e um lenço que tinha sido exposto a varíola foram dadas a representantes dos sitiantes Delawares com o objectivo de propagação da doença e terminando o cerco. Os historiadores não concordar em se este esforço para transmitir a doença foi bem-sucedida. Também foi alegado que a varíola foi usada como uma arma durante a Guerra Revolucionária Americana (1775–83).
Durante a II Guerra Mundial, os cientistas do Reino Unido, Estados Unidos e Japão estavam envolvidos na investigação para produzir uma arma biológica de varíola. Planos de produção em larga escala nunca foram realizados como consideravam que a arma não seria muito eficaz devido à disponibilidade de uma vacina de grande escala.
Em 1947, a União Soviética estabeleceu uma fábrica de armas de varíola na cidade de Zagorsk, 75 km a nordeste de Moscou... Um surto de varíola weaponized possivelmente ocorreu durante os testes de fábrica na década de 1970. Geral Prof. Peter Burgasov, antigo chefe sanitárias médico do exército soviético e pesquisador sênior do programa soviético de armas biológicas descreveu o incidente:
- "Na Ilha Vozrozhdeniya no mar de Aral, as receitas mais fortes da varíola foram testadas. De repente foi informada de que existiam casos misteriosos da mortalidade em Aralsk. Um navio de investigação da frota Aral veio dentro de 15 km da ilha (era proibido para chegar mais perto do que 40 km). O técnico de laboratório deste navio coletou amostras de plâncton duas vezes por dia entre o pavimento superior. A formulação de varíola — 400 gr. de que foi explodiu na ilha — "lhe deram" e ela tornou-se infectado. Depois de voltar para casa para Aralsk, ela infectada várias pessoas, incluindo crianças. Todos eles morreram. Suspeitas a razão para isso e liguei para o chefe de estado-maior do Ministério da defesa e requisitado para proibir a parada de Alma-Ata — comboio de Moscovo em Aralsk. Como resultado, foi impedida a epidemia em todo o país. Eu chamei Andropov, que na época era chefe da KGB e informou-lhe a receita exclusiva de varíola obtida na ilha de Vozrazhdenie".
Outros alegam que o primeiro paciente pode ter contraído a doença enquanto estiver visitando Uyaly ou Komsomolsk, duas cidades onde o barco ancorado.
Respondendo às pressões internacionais, em 1991, o governo soviético permitiu uma equipa de inspecção U.S.-British conjunta a turnê quatro de suas instalações principais armas em Biopreparat. Os inspectores se encontraram com evasão e recusas de cientistas soviéticos e eventualmente foram ordenados da facilidade de. Em 1992 soviético desertor Ken Alibek confirmou que o programa de armas biológicas soviético Zagorsk tinha produzido um grande estoque — tanto quanto vinte toneladas — de weaponized varíola (possivelmente projetada para resistir a vacinas), juntamente com ogivas refrigeradas para entregá-lo. Não se sabe se estes estoques ainda existem na Rússia. Em 1997, no entanto, o Governo russo anunciou que todos seus exemplos de varíola restante seriam movidos para o Instituto de vetor em Koltsovo. Com a dissolução da União Soviética e o desemprego de muitos dos cientistas do programa de armas, há preocupação que a varíola e a expertise para armar-se ter tornado disponível para outros governos ou grupos terroristas que poderiam desejar usar vírus como meios de guerra biológica.
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