Il vaiolo è causato da infezione da virus del vaiolo, che appartiene alla Orthopoxvirus genere, la Poxviridae famiglia e chordopoxvirinae sottofamiglia. Variola è un grande in mattoni a forma di virus di circa 302-350 nanometri da 244 e 270 nm, con un singolo lineare DNA a doppia elica del genoma 186 coppie kilobase (KBP) per dimensioni e contenente un ciclo tornante a ciascuna estremità. Le due varietà classiche di vaiolo sono Variola major e Variola minore. Il più vicino parente virale è mollusco contagioso, che, come il vaiolo, infetta solo gli esseri umani. Tuttavia, a differenza delle specie vaiolo, mollusco infezione è benigno.
Quattro orthopoxviruses causare l'infezione negli esseri umani: vaiolo, il vaiolo bovino, vaiolo, e vaiolo delle scimmie. Virus del vaiolo infetta soltanto l'uomo nella natura, anche se i primati e altri animali sono stati infettati in laboratorio. Vacciniche, vaiolo e virus vaiolo delle scimmie possono infettare gli esseri umani e altri animali in natura.
Il ciclo di vita dei poxvirus è complicata da avere più forme infettive, con meccanismi diversi di immissione di cella. Poxvirus sono unici tra i virus a DNA in quanto replicano nel citoplasma della cellula, piuttosto che nel nucleo. Al fine di replicare, poxvirus produrre una varietà di proteine specializzate non prodotte da virus a DNA, il più importante dei quali è un virus di DNA associati polimerasi RNA-dipendente.
Virioni entrambi avvolti e unenveloped sono infettive. L'involucro virale è costituito da membrane di Golgi modificato contenente virus-specifici polipeptidi, compreso emoagglutinina.
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