Siden Jenner demonstrerte effektiviteten til cowpox å beskytte mennesker fra kopper i 1796, ble diverse forsøk gjort for å eliminere kopper på en regional skala. Så tidlig som i 1803, organiserte den spanske Crown et oppdrag (den Balmis ekspedisjon) å transportere vaksine til de spanske koloniene i Amerika og Filippinene, og etablere massevaksinasjon programmer der. Rundt 1817, en meget solid state vaksinasjonsprogram eksisterte i den nederlandske Øst-India.
I britisk India et program ble lansert for å forplante kopper vaksinasjon, gjennom indisk vaksinatører, under oppsyn av europeiske tjenestemenn. By 1832, etablerte den føderale regjeringen i USA et kopper vaksinasjonsprogram for innfødte amerikanere. I 1842 forbød Storbritannia inokulasjon, senere går videre til obligatorisk vaksinasjon. Den britiske regjeringen innførte obligatorisk kopper vaksinasjon av en Act of Parliament i 1853. I USA, 1843 til 1855 første Massachusetts, og deretter andre stater som kreves kopper vaksinasjon.
Selv om noen mislikte disse tiltakene, i Nord-Europa en rekke land hadde eliminert kopper av 1900, og i 1914, var forekomsten i de fleste industrialiserte land sunket til relativt lave nivåer. Vaksinering fortsatte i industrialiserte land, inntil midten til slutten av 1970-tallet som beskyttelse mot gjeninnføring. Australia og New Zealand er to bemerkelsesverdige unntak, heller ikke opplevd endemisk kopper og aldri vaksinert mye, stoler i stedet på beskyttelse etter avstand og streng karantene.
Den første halvkule brede innsats for å utrydde kopper ble gjort i 1950 av Pan American Health Organization. Kampanjen var vellykket i å eliminere kopper fra alle amerikanske land unntatt Argentina, Brasil, Colombia og Ecuador. På dette tidspunktet var 2 millioner mennesker dør hvert år. Samlet sett var imidlertid fremgang mot utrydding skuffende, spesielt i Afrika og i det indiske subkontinentet. I 1967 intensiverte World Health Organization den globale kopper utrydding ved å bidra $ 2.4 millioner årlig til innsats. Et internasjonalt team, Kopper Utrydding enhet, ble dannet under ledelse av en amerikansk, Donald Henderson.
Å utrydde kopper, hadde hver utbruddet stoppes fra å spre seg, ved isolering av saker og vaksinering av alle som bodde i nærheten. Denne prosessen er kjent som "ring vaksinasjon". Nøkkelen til denne strategien ble overvåking av tilfeller i et fellesskap (kjent som overvåking) og containment. Det første problemet WHO laget møtte var mangelfull rapportering av kopper tilfeller så mange tilfeller ikke kom til oppmerksomhet fra myndighetene. Det faktum at mennesker er de eneste reservoar for kopper infeksjon, og at bærere ikke eksisterte, spilte en betydelig rolle i bekjempelsen av kopper. WHO etablert et nettverk av konsulenter som hjalp landene i å sette opp overvåkning og containment aktiviteter. Tidlig på donasjoner av vaksine ble gitt hovedsakelig av Sovjetunionen og USA, men 1973 ble mer enn 80% av all vaksine produsert i utviklingsland. Før dette hadde det vært en kopper utbrudd i mai-juli 1963 i Stockholm, Sverige, hentet fra det fjerne Østen med en svensk sjømann, dette hadde vært behandlet av karantene tiltak og vaksinering av den lokale befolkningen.
Ved utgangen av 1975, fortsatte kopper bare i Afrikas Horn. Forholdene var svært vanskelig i Etiopia og Somalia, hvor det var få veier. Borgerkrig, hungersnød og flyktninger gjorde oppgaven enda vanskeligere. En intensiv overvåking og oppdemming og vaksinasjonsprogram ble gjennomført i begynnelsen og midten av 1977. Det siste naturlig forekommende tilfelle av stedegne kopper (''Variola minor'') ble diagnostisert i Ali Maow Maalin, et sykehus kokk i Merca, Somalia, den 26. oktober 1977.
Den globale utryddelsen av kopper ble sertifisert, basert på intens kontrollvirksomhet i land, etter en kommisjon av høytstående vitenskapsmenn den 9. desember 1979, og deretter godkjent av World Health Assembly 8. mai 1980 som Resolution WHA33.3. De to første setningene i resolusjonen lyder: "Etter å ha vurdert utviklingen og resultatene av det globale programmet på kopper utryddelsen initiert av WHO i 1958 og forsterket siden 1967 ... erklærer høytidelig at verden og dens folk har vunnet frihet fra kopper, som var en mest ødeleggende sykdom feiende i epidemiske formen gjennom mange land siden tidligste tid, forlater død, blindhet og skjemmende i dens kjølvann, og som bare et tiår siden var utbredt i Afrika, Asia og Sør Amerika. "