Isorokko todennäköisesti poikkeaa esi Afrikkalainen jyrsijä-tarttuvien Variola-tyyppisen viruksen välillä 16000 ja 68000 vuotta sitten. Tarkka alkuperä isorokko ovat tuntemattomia, ja useimmat aikaisin maininnat ovat epäluotettavia.
Historiallisiin Aasiasta kuvata näyttöä isorokkoon kaltainen tauti lääketieteellisissä kirjoituksissa muinaisesta Kiinasta (1122 eKr.) ja Intia (jo 1500 eKr.) aikaisintaan uskottava kliinistä näyttöä isorokkoa löytyy Egyptin muumiot henkilöiden kuoli noin 3000 vuotta sitten. On arveltu, että Egyptin kauppiaat toivat isorokko Intiaan aikana 1. vuosituhannella eKr., jossa se pysyi endeeminen ihmisen tauti vähintään 2000 vuotta.
Erehtymätön kuvaukset isorokkoa esiintyi ensimmäisen kerran 4.-luvulla jKr Kiinassa ja 7.-luvulla Intiassa. Isorokko oli todennäköisesti käyttöön Kiinassa aikana 1. vuosisadalla AD lounaasta, ja 6. vuosisadan tehtiin Kiinasta Japaniin. Vaikka Antonine Plague, joka pyyhkäisi läpi Rooman keisarikunta 165-180 jKr voinut aiheuttaa isorokkoa, muut historioitsijat spekuloida, että arabien armeijat ensimmäinen toteutetaan isorokko pois Afrikasta Lounais-Euroopan aikana 7. ja 8. vuosisadalla jKr.
Keskiajalla, isorokko teki määräajoin tunkeutumisen Eurooppaan, mutta ei ole vakiintunut siellä kunnes väestö kasvoi ja väestön liikkeiden piristyivät aikana ristiretkien.
Mennessä 16. vuosisadalla isorokko oli vakiintunut yli suurimmassa osassa Eurooppaa. Isorokko otettiin Australiassa vuonna 1789 ja uudelleen vuonna 1829 ja aiheutti tuhoa keskuudessa aboriginaalit, mutta nopeasti sammui molemmilla kerroilla.
Venäjällä joka 7. syntynyt lapsi kuoli isorokkoon. Kangxi Emperor (selviytyi), Shunzhi keisari ja Tongzhi Emperor (katso virallinen historia) Kiinan, Date Masamune Japanin (joka menetti silmän sairaus).
Cuitláhuac, 10. tlatoani (hallitsija) ja Aztec kaupungin Tenochtitlán, kuoli isorokkoon vuonna 1520, pian käyttöönoton jälkeen ja Amerikkaa, ja Inkojen keisari Huayna Capac kuoli siihen vuonna 1527. Uudemmat julkiset luvut sisältävät: Guru Har Krishan, 8. guru sikhejä, vuonna 1664, Pietari II Venäjän vuonna 1730 (kuollut), ja Maximilian III Joseph vuonna 1777. Maharaja Ranjit Singh, leijona Punjabin kadotettu hänen vasemman silmänsä vuoksi hyökkäys isorokkoon aikana lapsuudestaan.
Prominent perheitä kaikkialla maailmassa usein oli useita ihmisiä tartunnan ja / tai kuole tautiin. Esimerkiksi useita sukulaisia Henrik VIII selvisi taudista mutta olivat runtelema sitä. Näitä ovat hänen sisarensa Margaret, Queen of Scotland, hänen neljäs vaimonsa, Anne of Cleves, ja hänen kahden tyttärensä: Maria I vuonna 1527 ja Elisabet I vuonna 1562 (kuten aikuinen hän usein yrittää naamioida pockmarks raskaalla meikkiä). Hänen suuri-veljentytär, Mary, sairastuneella kuin lapsi, mutta ei ollut näkyviä arpia.
Euroopassa kuolemien isorokko usein muuttunut dynastioiden peräkkäin. Ainoa elossa poika Henry VIII, Edward VI, todennäköisesti kuoli komplikaatioihin pian sen jälkeen ilmeisesti toipumassa taudista, joka sulkee hänen isän pahamaineisen pyrkimyksiä tarjota Englantiin uros perillinen kiistanalainen. (Hänen lähimmät seuraajansa olivat kaikki naisia.) Ludvig XV Ranskan onnistunut hänen isoisoisänsä Louis XIV läpi sarjan Lopettaneiden isorokko tai tuhkarokko joukossa aiemmin peräkkäin linja. Hän itse kuoli tautiin vuonna 1774. William III menetti äitinsä sairauden kun hän oli vain kymmenvuotias vuonna 1660, ja nimettiin hänen setänsä Kaarle kuin holhoojan: hänen kuolemastaan lähtien isorokko olisi välillisesti kipinä tapahtumaketjun, joka lopulta johtaa pysyvään syrjäyttämisen Stuart linjan Britannian valtaistuimelle.
Kiinassa Qing-dynastian oli laaja protokollia suojaamaan Manchus päässä Pekingin endeeminen isorokko. Selkeimmin Kangxi keisari ylennettiin valtaistuimelle, koska hän oli selvinnyt sairaus, ennen vanhempaa veljeä, joka ei ollut vielä sitä.
Mozart ja Beethoven supistui ja selviytyi tauti lapsina; molemmat olivat näkyvissä kuoppa arpia heidän kasvoilleen.
Sekä George Washington ja Abraham Lincoln, presidentit Yhdysvalloissa supistui ja toipunut taudista. Lincoln oli diagnosoitu lievä muoto taudista lopulla marraskuu 1863 ottaa luultavasti supistui se pojaltaan Tad. Yhdysvaltain presidentti Andrew Jackson ja hänen vanhempi veljensä, Robert, supistui isorokko nuoruudessaan kun vangiksi British aikana Yhdysvaltain vapaussota. Vaikka Robert kuoli tautiin, Andrew selvinnyt tästä ja lopulta toimi seitsemäs presidentti Yhdysvalloissa.