La procedura più antica usata per prevenire il vaiolo era inoculazione (conosciuto anche come variolazione). Inoculazione fu presumibilmente prima praticato in India fin dal 1000 A.C. e coinvolto o nasali insufflazione di croste di vaiolo in polvere, o graffi materiale da una lesione di vaiolo nella pelle. Tuttavia, questa idea è stata contestata come pochi di antichi testi medici sanscriti dell'India descritto il processo di inoculazione.
Conti di inoculazione contro il vaiolo in Cina possono essere trovati al più presto la fine del x secolo, e la procedura era ampiamente praticata nel XVI secolo, durante la dinastia Ming. In caso di successo, inoculazione prodotto immunità duratura di vaiolo. Tuttavia, perché la persona è stata infettata da virus variola, potrebbe causare una grave infezione, e la persona potrebbe trasmettere vaiolo agli altri. Variolazione aveva un tasso di mortalità 0.5–2%; notevolmente inferiore al 20-30% tasso di mortalità della malattia stessa.
Ci sono effetti collaterali e rischi associati al vaccino contro il vaiolo. In passato, circa 1.000 persone per ogni 1 milione di persone vaccinato per la prime volta sperimentato gravi, ma non-letale, reazioni tra cui reazione allergica o tossica presso il sito della vaccinazione (eritema multiforme), diffusione del virus «vaccinia» di altre parti del corpo e di altri individui. Reazioni potenzialmente mortali si è verificato in 14-500 persone fuori di ogni 1 milione di persone vaccinato per la prima volta.
Basato su esperienze passate, si stima che 1 o 2 persone in 1 milione (% 0.000198), che ricevono il vaccino può morire di conseguenza, più spesso il risultato di encefalite postvaccinial o necrosi grave nella zona di vaccinazione (chiamata vaccinia progressivo). Ora si raccomanda soprattutto per i lavoratori di laboratorio a rischio per l'esposizione professionale.
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