用来预防天花的最早的过程是接种 （也称为痘）。接种据称首次实行印度早在公元前 1000 年，和涉及粉状的天花痂，鼻喷洒或划伤材料从天花病变皮肤。但是，很少的印度梵文医学古籍所述的孕育过程受到挑战这种想法。
早在 10 世纪后期，可以找到中国的天花疫苗接种的帐目和程序被广泛实行的是 16 世纪的明代。如果成功，接种产生持久免疫天花。但是，因为人感染天花病毒，可能会导致严重的感染，和人可以传输到其他的天花。人痘接种了 0.5–2%的死亡率 ；大大，小于 20 – 30%死亡率疾病本身。
有的副作用及天花疫苗与相关的风险。在过去，包括有毒或过敏的反应，在站点的预防接种 （多形红斑），第一次经历的时间严重，但非-危及生命，反应接种疫苗每 1 万人的约 1000 人传播痘苗病毒身体的其他部分和其他个人。可能威胁生命的反应发生在 14 到 500 人的第一次接种疫苗每 1 万人。
根据过去的经验，据估计，1 或 2 中 1 人万 (0.000198%) 接受疫苗可能死亡结果，最常 postvaccinial 脑炎或严重坏死地区的预防接种 （称为逐步痘苗） 的结果。现在主要建议的实验室工作人员职业暴露的风险。
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