用來預防天花的最早的過程是接種 （也稱為痘）。接種據稱首次實行印度早在西元前 1000 年，和涉及粉狀的天花痂，鼻噴灑或劃傷材料從天花病變皮膚。但是，很少的印度梵文醫學古籍所述的孕育過程受到挑戰這種想法。
早在 10 世紀後期，可以找到中國的天花疫苗接種的帳目和程式被廣泛實行的是 16 世紀的明代。如果成功，接種產生持久免疫天花。但是，因為人感染天花病毒，可能會導致嚴重的感染，和人可以傳輸到其他的天花。人痘接種了 0.5–2%的死亡率 ；大大，小於 20 – 30%死亡率疾病本身。
有的副作用及天花疫苗與相關的風險。在過去，包括有毒或過敏的反應，在網站的預防接種 （多形紅斑），第一次經歷的時間嚴重，但非-危及生命，反應接種疫苗每 1 萬人的約 1000 人傳播痘苗病毒身體的其他部分和其他個人。可能威脅生命的反應發生在 14 到 500 人的第一次接種疫苗每 1 萬人。
根據過去的經驗，據估計，1 或 2 中 1 人萬 (0.000198%) 接受疫苗可能死亡結果，最常 postvaccinial 腦炎或嚴重壞死地區的預防接種 （稱為逐步痘苗） 的結果。現在主要建議的實驗室工作人員職業暴露的風險。
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