Pharmacogenetics do Tamoxifen

Por BSc (Hons)

Desde sua introdução nos anos 80, a terapia da glândula endócrina com tamoxifen foi o tratamento de primeira linha para o cancro da mama em homens e em mulheres hormona-receptor-positivos. Além do que ser valiosa como o tratamento adjuvante (depois da cirurgia, da radiação e/ou da quimioterapia), é usada igualmente para tratar o cancro da mama metastático e para reduzir a incidência total nas mulheres identificadas como de alto risco.

Categorizado como uma “pro-droga clássica,” tamoxifen exige a activação metabólica a fim induzir seus efeitos farmacológicos. Importante, os estudos numerosos revelaram CYP2D6 como a enzima delimitação responsável para converter o tamoxifen farmacològica inactivo a seus metabolitos endoxifen (4-OH-N-desmethyl-tamoxifen) e 4 hydroxytamoxifen.

Depois Que os metabolitos são gerados, interagem com o receptor da hormona estrogénica nos tecidos do alvo que incluem tecidos do peito e do não-peito para produzir um fenótipo complexo, tendo por resultado efeitos do agonista e do antagonista.

Apesar da existência, da variabilidade inter-individual larga nas concentrações de tamoxifen e de seus metabolitos, não havia nenhuma evidência que liga a variabilidade no tamoxifen ou as suas concentrações do metabolito com a resposta ou os efeitos secundários pacientes.

Há umas sugestões que os factores genéticos e ambientais alteram a actividade de enzima CYP2D6 e afectam desta maneira resultados do tratamento do tamoxifen. Conhecer isto pôde fornecer uma rota para particularizar a terapia hormonal do cancro da mama para pacientes.

A enzima CYP2D6 é envolvida crìtica no metabolismo de aproximadamente 20-25% de todas as drogas desenvolvidas e mais de 48 carcaças clínicas diferentes (drogas) para esta enzima foram identificadas, de que inclua β-construtores, antidepressivos, analgésicos do opiáceo, anti-arrhythmics, e antipsicóticos.

O gene CYP2D6 é altamente polimorfo; de facto há actualmente 63 alelos principais diferentes conhecidos, cada qual são associados com um produto final do gene com aumentado, diminuído, ou uma função inteiramente inexistente. Uma Vez Que traduzidos, os fenótipos CYP2D6 diferentes associados com estes alelos incluem metabolizers (PM) deficientes, (IM) intermediários, (EM) extensivos, e (UM) ultrarapid.

A distribuição do fenótipo que resulta foi mostrada para variar entre grupos étnicos. Por exemplo, os povos que exibem 2 de aproximadamente 20 alelos conhecidos mostram a acção de metabolismo deficiente, e 7-10% destes metabolizers deficientes estam presente na população Caucasiano Européia e Norte-americana.

Ao contrário, os indivíduos com o fenótipo do UM levam o gene e a duplicação funcional do alelo, que conduz a uma expressão CYP2D6 e a uma actividade de enzima mais altas. Este fenótipo é relativamente raro nos Caucasians e nos Asiáticos mas até 30% é visto em Ethiopians.

O conceito de variações genéticas no resultado de impacto do tratamento do tamoxifen do gene foi formado depois dos testes conduzidos nos pacientes de cancro da mama que tomavam inibidores selectivos do reuptake da serotonina (SSRIs) para aliviar flashes quentes. Especificamente, porque SSRIs inibe CYP2D6, um plasma significativamente mais baixo endoxifen concentrações foi detectado pacientes nos estudos'.

Algum SSRIs mais novo (paroxetine ou fluoxetine) foi mostrado mesmo para ter tal efeito no gene CYP2D6 que o fenótipo do EM estêve convertido ao fenótipo do PM.

Além do que isto, uns estudos mais adicionais mostraram que o risco de retorno do cancro da mama é mais alto nos pacientes que tomam o tamoxifen e um SSRI (por exemplo Paxil, Prozac, ou Zoloft- a maioria de inibidores CYP2D6 poderosos do `') em comparação com aqueles que tomam somente o tamoxifen. Este retorno não foi aumentado naqueles que tomam ao `' uns antidepressivos mais fracos (por exemplo Celexa, Lexapro, ou Luvox), não apresentou com um risco aumentado de retorno do cancro da mama.

É importante notar que apesar da evidência para a participação do gene CYP2D6 no metabolismo e no resultado resultante da terapia do tamoxifen, há ainda muito a aprender sobre o caminho do citocromo P450 considerado responsável para o metabolismo do tamoxifen.

Referências:

  1. http://www.ebmconsult.com/articles/cyp2d6-genetic-polymorphisms-medication-substrates
  2. http://emedicine.medscape.com/article/1879354-overview
  3. http://www.nature.com/tpj/journal/v5/n1/full/6500285a.html
  4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK247013/
  5. http://www.health.harvard.edu/newsletter_article/antidepressants-and-tamoxifen
  6. http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertreatment/Treatmenttypes/Hormonaltherapies/Individualhormonaltherapies/Tamoxifen.aspx
  7. http://emedicine.medscape.com/article/1762071-overview#showall

[Leitura Adicional: Tamoxifen]

Last Updated: Nov 29, 2015

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