Fragile x síndrome
Síndrome do x frágil, ou ' Síndrome de Martin Bell cm, é uma síndrome genética que resulta em um espectro de características físicas, intelectuais, emocionais e comportamentais que variam de grave a mild em manifestação.
A síndrome é associada com a expansão de uma seqüência de gene trinucleotide único (CGG) no cromossomo x e resulta em uma falha para expressar a proteína FMR1 que é necessária para o normal desenvolvimento neural. Existem quatro Estados geralmente aceites da região do cromossoma envolvido na síndrome do x frágil que se relacionam com o comprimento da seqüência CGG repetida; Normal (29-31 CGG repetições) (não afetados pela síndrome), Premutation (55-200 CGG repetições) (não afetados pela síndrome), completa mutação (mais de 200 repeats)(affected) CGG e intermediário ou cinza zona alelos (repetições de 40-60).
Martin e Bell, em 1943, descreveu um pedigree de X-linked deficiência mental, sem considerar o macroorchidism (maiores testículos). Em 1969 Chris e Weesam pela primeira vez avistou um incomum "marcador cromossomo X" em associação com deficiência mental. Em 1970, Frederick Hecht cunhou o termo "site frágil".
Síndrome da Renpenning não é sinónimo da síndrome. Na síndrome do Renpenning, não há nenhum site frágil no cromossomo X. Casos do Renpenning tem baixa estatura, microcefalia moderada e distúrbios neurológicos (cérebro).
Síndrome da Escalante é sinônimo de x síndrome frágil. Este termo tem sido usado no Brasil e outros países sul-americanos.
Fragile x síndrome causas
O frágil x síndrome é uma desordem genética causada por mutação do gene FMR1 no cromossomo X. Mutação nesse site é encontrada em 1 de sobre todos os homens de 2000 e 1 de sobre cada 259 mulheres. (Incidência da doença propriamente dito é cerca de 1 em cada 4000 mulheres).
Normalmente, o gene FMR1 contém entre 6-55 (29 em livros didáticos de patologia Kumar Robbins) repetições do codão CGG (repetições de trinucleotide). Em pessoas com o frágil x síndrome, o alelo FMR1 tem mais de 230-4000 repetições desse codão.
Expansão de CGG codão a tal grau de repetição resulta em uma metilação de parte do DNA, efetivamente silenciar a expressão da proteína FMR1.
Esta metilação do locus FMR1 na banda cromossoma que xq27.3 é acreditado para resultar em constrição do cromossomo x que aparece "frágil" sob o microscópio nesse momento, um fenômeno que deu a síndrome de seu nome.
Mutação do gene FMR1 leva a silenciar transcricional da proteína frágil de retardo mental-X, FMRP. Em indivíduos normais, FMRP é acreditado para regular uma população considerável de mRNA: FMRP desempenha papel importante na aprendizagem e memória e também parece estar envolvidos no desenvolvimento de axônios, formação de sinapses, fiação e desenvolvimento de circuitos neurais.
Fragile x síndrome transmissão
Tecnicamente, frágil x síndrome é uma X-linked condição dominante com penetrância reduzida.
Porque os machos têm normalmente uma única cópia do cromossomo X, os machos com expansão significativa trinucleotide at the locus FMR1 são sintomáticos. Eles estão desabilitados intelectualmente e podem mostrar várias características físicas do frágil x síndrome.
As fêmeas têm dois cromossomos x e, portanto, têm o dobro a chance de ter um trabalho FMR1 alelo. As fêmeas que uma x cromossomo com um gene FMR1 expandido podem ter alguns sinais e sintomas do transtorno ou ser normal. Embora o cromossomo x extra pode servir como um backup, apenas um cromossomo x está ativo em cada célula devido a inactivação de X.
Os homens com o x frágil não podem transmiti-lo para qualquer um de seus filhos (desde que os machos contribuam um cromossomo Y, não um X, para seus descendentes masculinos), mas transmiti-lo a todas as suas filhas, como os machos contribuam sua x para todas as suas filhas.
As fêmeas carregando uma cópia do x frágil podem transmiti-lo aos seus filhos ou filhas; Neste caso cada criança tem 50% de chance de herdar os filhos de x. frágil que recebem o frágil x são de alto risco de deficiência intelectual. Filhas que recebem do x frágil podem parecer normais, ou eles podem ser intelectualmente desactivados, geralmente em um grau menor do que os rapazes com a síndrome. A transmissão da frágil x geralmente aumenta com cada geração de passagem. Este padrão aparentemente anômala de herança é referido como o paradoxo de Sherman.
X os sintomas da síndrome frágil
Além da deficiência intelectual, características proeminentes da síndrome incluem um rosto alongado, orelhas grandes ou salientes, pés chatos, maiores testículos em homens (macroorchidism) e tônus muscular baixo. Discurso pode incluir desorganizada fala ou discurso nervoso. Características comportamentais podem incluir movimentos estereotipados (por exemplo, mão-agitando) e desenvolvimento social atípico, particularmente timidez, contato de olho limitado, problemas de memória e dificuldade com cara de codificação.
Alguns indivíduos com o frágil x síndrome também satisfaçam os critérios de diagnóstico para o autismo. A maioria das mulheres que têm a síndrome sintomas em um grau menor por causa de sua segunda X-chromosome, no entanto, eles podem desenvolver sintomas apenas tão severos. Enquanto completa mutação machos tendem a apresentar com deficiência mental grave, os sintomas das fêmeas em plena mutação funcionam a gama de minimamente afetada a grave deficiência intelectual, que pode explicar por que as fêmeas são underdiagnosed relativo aos homens.
Em suma, as semelhanças entre herança recessiva ligada x e x frágil são:
- Os machos são predominantemente afetados;
- As fêmeas (mães) são as transportadoras obrigatórias (' isto é ', são conclusivamente provado para ser transportadoras) se uma criança do sexo masculino é afetada, mas não necessariamente se crianças do sexo feminino são afetadas, como uma criança fêmea com um frágil e um cromossomo x normal pode ter herdado o cromossomo frágil do pai.
As diferenças são:
- As fêmeas também podem ter sintomas clínicos.
Fenótipo físico
- Orelhas proeminentes
- Cara longa (excesso maxilar vertical)
- Palato arqueado alta (relacionado ao acima)
- Articulações de dedo Hyperextensible
- Polegares Double-Jointed
- Pés chatos
- Pele macia
- Maiores testículos em homens (macroorchidism)
- Tônus muscular baixo
Interação social
FXS é caracterizada pela ansiedade social, incluindo a aversão do olhar, prolongado tempo para começar a interação social, desafios e formando relações de mesmo nível. Ansiedade social em indivíduos com FXS está relacionada aos desafios com cara de codificação. A codificação de rosto é a capacidade de reconhecer o rosto de alguém que um tem visto antes. Indivíduos com FXS mostram ativação diminuição nas regiões pré-frontal do cérebro. Estas regiões estão associados a cognição social. Uma criança com FXS é susceptível de ter hiperatividade, ansiedade e déficits sociais.
Indivíduos com síndrome de frágil associado x tremor/ataxia (FXTAS) são provavelmente a experiência de distúrbios de demência, humor e/ou ansiedade. Os homens com a evidência clínica e premutation FMR1 de FXTAS foram encontrados ter aumentado a ocorrência de somatização, transtorno obsessive–compulsive, sensibilidade interpessoal, depressão, ansiedade fóbica e psychoticism.
As fêmeas com FXS mostram uma alta freqüência de comportamento de esquiva, transtorno de humor e transtorno de hábito. As fêmeas são significativamente mais retiradas e deprimidas, em comparação com indivíduos normais. O tamanho da inserção de DNA foi relacionado IQ, gravidade dos problemas de atenção e os sintomas de abstinência. As fêmeas com FXS são mais vulneráveis a ansiedade social, prevenção social, retirada e depressão, assim que deve ser dada atenção especial.
Idade mental é positivamente correlacionada e comportamento autista é negativamente correlacionado com a tristeza em um estudo particular. Os resultados mostra que existem diferentes perfis comportamentais para crianças pequenas, então existem para filhos de anos mais velhos que implica esse temperamento e comportamentos de problema não estão enraizados em temperamento precoce.
Memória de trabalho
A partir dos 40 avante, machos com FXS começam desenvolvendo progressivamente mais graves problemas na execução de tarefas que exigem o executivo central da memória de trabalho. Memória de trabalho envolve o armazenamento temporário de informações 'em mente", durante o processamento da mesma ou outras informações. Memória fonológica (ou memória de trabalho verbal) se deteriora com a idade do sexo masculino, enquanto memória visual-espacial não é encontrada para ser directamente relacionadas com a idade. Os homens muitas vezes experimentam uma deficiência no funcionamento do circuito fonológica. O comprimento CGG é significativamente correlacionado com executivo central e a memória de visual–spatial através da análise de regressão. No entanto, em um premutation individual, comprimento CGG apenas significativamente está correlacionado com o executivo central, não com memória fonológica ou memória de visual–spatial.
Desenvolvimento intelectual
Evidência atual mostra que os indivíduos com premutation têm dificuldades com matemática, ansiedade, atenção e/ou funções executivas. Premutation é a fase onde a seqüência CGG no gene FMR-1 se expande para conter entre 54 e 230 repetições.
Há também uma diminuição nas medidas do executivo funcionamento cognitivo, trabalho de memória e velocidade de processamento de informações. Deve-se enfatizar que as fraquezas relativas observadas no desempenho que IQ pode ser parcialmente atribuída à abrandaram desempenho motor de tremor de intenção. As crianças com FXS têm uma taxa de aprendizagem intelectual que é 2,2 vezes mais lenta do que as crianças afetadas.
Há sobreposição de sintomatologia clínica e comportamental entre autismo e FXS. As características comuns incluem as habilidades de comunicação social e, embora o grau ao qual essas duas síndromes compartilham os processos e estágios de desenvolvimento e causas médicas para a doença (etiologia) não é conhecido. A pesquisa mostrou que pontos fenótipo 'comuns' reflecte-se diferentes vias de desenvolvimento que divergem ao longo do tempo e entre síndromes.
Usar esta informação permitirá intervenções precoce e especializadas. Estas intervenções anteriores vão permitir o desenvolvimento ideal e mostrar benefícios educacionais, clínicos e adaptáveis do paciente. Quando autismo e FXS estão presentes um défice de linguagem severa e baixa IQ é observado em comparação com crianças com apenas FXS.
Comportamento de hipersensibilidade e repetitivo
Crianças com x frágil têm períodos muito curtos de atenção, hiperatividade e também mostram hipersensibilidade aos estímulos visuais, auditivos, tátil e olfativos. Estas crianças têm dificuldade em grandes multidões devido a ruídos altos, eles podem levar a birras devido a hiperatividade. Crianças com FXS puxe para fora do toque leve e podem encontrar texturas de materiais a ser irritante. Transições de um local para outro podem ser difícil para as crianças com FXS. Terapia comportamental pode ser usada para melhorar a sensibilidade da criança em alguns casos. Isto sugere que mGluR5 bloqueadores poderiam ser usados para tratar x síndrome frágil.
Enquanto não há nenhuma cura para a síndrome atual, não há esperança de que mais compreensão de suas causas subjacentes levaria a novas terapias. Atualmente, a síndrome pode ser tratada através da terapia comportamental, educação especial, medicação e quando necessário, tratamento de anormalidades físicas. Pessoas com o frágil x síndrome em suas histórias de família são aconselhadas a procurar aconselhamento genético para avaliar a probabilidade de ter filhos que são afectados, e quão grave qualquer deficiência pode ser afetados descendentes.
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