Et prion er et smitstof, der er sammensat primært af protein. Til dato, udbrede alle sådanne stoffer, er blevet opdaget ved at sende en mis-foldet protein stand; proteinet ikke selv kopiere sig selv og processen er afhængig af tilstedeværelsen af polypeptid i værtsorganismen. Den mis-foldede form af prionproteinet har været impliceret i en række sygdomme i en række pattedyr, herunder bovin spongiform encephalopati (BSE, også kendt som "kogalskab") hos kvæg og Creutzfeldt-Jakobs sygdom (CJD) hos mennesker. Alle kendte prionsygdomme påvirke strukturen i hjernen eller andre neurale væv, og alle er i øjeblikket uhelbredelige og er altid dødelig. I almindelig sprogbrug, refererer prion til den teoretiske enhed infektion. I videnskabelig notation, refererer PrP C til endogene form af prion protein (PrP), som findes i et væld af væv, mens PrP Sc refererer til fejlfoldede form for PrP, der er ansvarlig for dannelsen af amyloid plaques og neurodegeneration.
Prioner er hypotese til at inficere og formere ved hvorved man genfolder unormalt i en struktur, som er i stand til at konvertere normale molekyler af protein i unormalt struktureret form. Alle kendte prioner inducerer dannelsen af en amyloid fold, hvor protein polymeriserer til en samlet består af tætpakkede beta ark. Det ændrede struktur er meget stabil og akkumuleres i inficeret væv, der forårsager vævsskade og celledød. Denne stabilitet betyder, at prioner er resistente over for denaturering af kemiske og fysiske agenser, gør bortskaffelse og begrænsning af disse partikler vanskelig.
Proteiner viser prion-type adfærd er også fundet i nogle svampe, som har været nyttige i at hjælpe til at forstå pattedyr prioner. Svampe prioner, dog ikke ud til at forårsage sygdom hos deres værter og kan endda give en evolutionær fordel gennem en form for protein-baserede arv.
Ordet prion er et sammensat ord afledt af den oprindelige bogstaver i ordene PR oteinaceous''og jeg nfectious'', med-on tilføjet af analogi til ordet viri på.
Prion Discovery
Strålingen biolog Tikvah Alper og matematiker John Stanley Griffith udviklet hypotesen i 1960'erne, at nogle overførbare spongiforme encephalopatier er forårsaget af et smitstof, der udelukkende består af proteiner. Denne teori blev udviklet til at forklare den opdagelse, at den mystiske infektiøse agens, der fremkalder sygdomme scrapie og Creutzfeldt-Jakobs sygdom modstod ultraviolet stråling (UV-stråling skader nukleinsyrer). Francis Crick anerkendt den potentielle betydning af Griffith protein-kun hypotese for scrapie formering i anden udgave af hans "centrale dogme i molekylær biologi". Mens påstår, at strømmen af sekvensen oplysninger fra protein til protein, eller fra protein til RNA og DNA var "udelukket" af dette dogme, bemærkede han, at Griffith hypotese var en potentiel modstrid med dette dogme (selvom det ikke var så fremmet af Griffith) . Siden den reviderede "dogme" var formuleret, dels tilpasse sig den daværende seneste opdagelse af reverse transkription af Howard Temin og David Baltimore (der vandt Nobelprisen i 1975), bevis for protein-kun hypotese kan ses som en "Sure Bet" for en fremtidig Nobelpris.
Stanley B. Prusiner fra University of California annonceret i 1982, at hans hold havde renset den hypotetiske smitsomme prioner, og at det infektiøse agens bestod hovedsagelig af et bestemt protein - selv om de ikke formåede at isolere det protein indtil to år efter Prusiner udmelding.
Prusiner opfandt ordet "prion" som et navn for den smitsomme agens. Mens det infektiøse agens blev opkaldt et prion, er den specifikke protein, at prion var sammensat af også kendt som Pr-ion P rotein (PRP), selvom dette protein kan forekomme både i smitsomme og ikke-infektiøse former. Prusiner blev tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1997 for sin forskning i prioner.
Prion Struktur
Isoformer
Det protein, prioner er lavet af (PRP) er fundet i hele kroppen, selv i raske mennesker og dyr. Men, PrP fundet i infektiøst materiale har en anden struktur og er modstandsdygtig over for proteaser, enzymer i kroppen, som normalt kan nedbryde proteiner. Den normale form af proteinet kaldes PrP C, mens den smittefarlige form kaldes PrP Sc - den''C''henviser til »cellulær 'eller' fælles 'PrP, mens''Sc''henviser til" scrapie ", en prionsygdom forekommende hos får. Mens PrP C er strukturelt veldefinerede, PrP Sc er helt sikkert polydisperse og defineret på et relativt ringe. PrP kan induceres til at folde til andre mere eller mindre veldefinerede isoformer in vitro, og deres forhold til formen (r), der er patogene in vivo er endnu ikke klart.
PrP C
PrP C er en normal protein, der findes på membraner af celler. Det har 209 aminosyrer (hos mennesker), en disulfid-bro, en molekylevægt på 35-36 kDa og en overvejende alfa heliske struktur. Flere topologiske former findes; en celle overflade danner forankret via glycolipid og to transmembrane former. Dens funktion er et komplekst emne, som fortsat undersøges. PrP C binder kobber (II) ioner med høj affinitet. Betydningen af dette fund er ikke klart, men det formentlig drejer sig PrP struktur eller funktion. PrP C er let fordøjet af proteinase K og kan blive befriet fra celleoverfladen in vitro af enzymet phosphoinositide phospholipase C (PI-PLC), som spalter glycophosphatidylinositol (GPI) glycolipid anker. PrP er blevet rapporteret til at spille en vigtig rolle i celle-celle adhæsion og intracellulære signalering''in vivo'', og kan derfor være involveret i celle-celle kommunikation i hjernen.
PrP Sc
Den smitsomme isoform af PrP, kendt som PrP Sc, er i stand til at konvertere normale PrP C proteiner ind i smitsomme isoform ved at ændre deres kropsbygning, eller form, hvilket igen ændrer den måde, proteiner interconnect.
Skønt den nøjagtige 3D-struktur af PrP Sc ikke er kendt, det har en højere andel af β-sheet struktur i stedet for de normale α-helix struktur. Stimer af denne unormale isoformer danne meget strukturerede amyloid fibre, der akkumulerer til at danne plaques. I slutningen af hver fiber fungerer som en skabelon, hvorpå fri protein molekyler kan vedhæfte, så fibrene til at vokse. Kun PrP molekyler med en identisk aminosyresekvens til smitsomme PrP Sc er indarbejdet i den voksende fiber.
Prion Funktion
Det er blevet foreslået, at neurodegeneration forårsaget af prioner kan være relateret til unormal funktion af PrP. Men den fysiologiske funktion af prionproteinet stadig et kontroversielt emne. Mens data fra in vitro forsøg tyder på mange forskelligartede roller, har undersøgelser af PrP knockout mus, kun begrænsede oplysninger, fordi disse dyr udviser kun mindre afvigelser.
PrP og langtidshukommelse
Der er tegn på, at PrP kan have en normal funktion i opretholdelsen af langtidshukommelsen. Maglio og kolleger har vist, at mus uden gener for den normale cellulære PrP protein har ændret hippocampus langsigtede potensering.
PrP og stamceller fornyelse
En 2006 Artikel fra Whitehead Institute for Biomedical Research viser, at PrP udtryk på stamceller er nødvendig for en organismes selvfornyelse af knoglemarv. Undersøgelsen viste, at alle langsigtede bloddannende stamceller udtryk PrP på deres cellemembran og at hæmatopoietisk væv med PrP-nul stamceller udstillet øget følsomhed over for cellereduktion.
Prionsygdom
Prioner forårsage neurodegenerative sygdomme ved en sammenlægning af ekstracellulært i det centrale nervesystem til at danne plaques kendt som amyloid, der forstyrrer den normale væv struktur. Denne afbrydelse er karakteriseret ved "huller" i væv med deraf svampet arkitektur på grund af vakuole dannelse i neuroner. Andre histologiske ændringer omfatter astrogliosis og fraværet af en inflammatorisk reaktion. Mens inkubationstiden for prionsygdomme er generelt temmelig lang, når symptomer som sygdommen skrider frem hurtigt, hvilket fører til hjerneskade og død. Neurodegenerative symptomer kan nævnes kramper, demens, ataxi (balance og koordination dysfunktion), og adfærdsmæssige eller personlighed ændringer.
Alle kendte prionsygdomme, samlet kaldes''transmissible spongiforme encephalopatier''(TSE), er uhelbredelig og dødelig. En vaccine er udviklet i mus, men, det kan give indsigt i at fremskaffe en vaccine hos mennesker til at modstå prion infektioner. Derudover i 2006 forskere meddelte, at de genetisk havde manipuleret kvæg mangler en nødvendig gen for prion produktion - og dermed teoretisk set gør dem immune over for BSE, som bygger på forskning tyder på, at mus mangler normalt forekommende prion protein er resistente over for infektion med scrapie prion protein.
Mange forskellige arter af pattedyr kan påvirkes af prionsygdomme, som prion protein (PrP) er meget ens i alle pattedyr. På grund af små forskelle i PrP mellem forskellige arter er det usædvanligt, at en prion sygdom, der skal overføres fra en art til en anden. Den menneskelige prionsygdom''variant Creutzfeldt-Jakobs sygdom'', dog menes at være forårsaget af et prion, som typisk smitter kvæg, der forårsager Bovin spongiform encephalopati og sendes via inficeret kød.
Følgende sygdomme er forårsaget af prioner.
| Berørte dyr (r) | Sygdom | Skrevet stenografi | Sygdom navn 2 |
|---|
| får | Scrapie | | |
| ged |
| kvæg | Bovin spongiform encephalopati | BSE | kogalskab |
| menneskelige | Creutzfeldt-Jakobs sygdom | CJD |
| Kuru Aktuel forskning antyder, at den primære metode til infektion hos dyr er gennem indtagelse. Det menes, at prioner kan deponeres i miljøet gennem resterne af døde dyr og via urin, spyt og andre kropsvæsker. De kan så blive hængende i jorden ved at binde til ler og andre mineraler. Sterilisation Infektiøse partikler besidder nukleinsyre er afhængig af den til direkte deres fortsatte replikation. Prioner, dog er smittefarlige ved deres virkning på normale versioner af protein. Sterilisering prioner indebærer derfor denaturering af proteinet til en tilstand, hvor molekylet ikke længere er i stand til at fremkalde de abnorme foldning af normal proteiner. Prioner er generelt ret resistente over for proteaser, varme, stråling, og formalin behandlinger, selv om deres infektivitet kan reduceres ved sådanne behandlinger. Effektiv prion dekontaminering afhængig protein hydrolyse eller reduktion eller destruktion af protein tertiære struktur. Som eksempler kan nævnes blegemiddel, kaustisk soda, og stærkt sure rengøringsmidler såsom LPH. 134 grader (274 grader Fahrenheit) i 18 minutter i en damp under tryk autoklaven kan ikke være nok til at deaktivere agent for sygdommen. Ozon sterilisering er ved at blive undersøgt som en potentiel metode til prioner denaturere og deaktivering. Renaturation af en fuldstændig denatureret prion til infektiøs status er ikke nået endnu, kan dog delvist denatureret prioner være renatured til en infektiøse status i henhold til visse former for kunstig betingelser. Verdenssundhedsorganisationen anbefaler en af følgende tre procedurer for sterilisation af alle varme-resistente kirurgiske instrumenter for at sikre, at de ikke er forurenet med prioner: - Fordyb dig i en gryde med 1N NaOH og varme i en tyngdekraft-forskydning autoklave ved 121 ° C i 30 minutter, rene, skylles i vand, og derefter udføre rutine sterilisationsprocesser.
- Fordyb i 1N NaOH eller natriumhypochlorit (20.000 parts per million chlor) i 1 time, overføre instrumenter til vand, varme i en tyngdekraft-forskydning autoklave ved 121 ° C i 1 time, ren, og derefter udføre rutine sterilisationsprocesser.
- Fordyb i 1N NaOH eller natriumhypochlorit (20.000 parts per million chlor) i 1 time, fjerne og skylles i vand, derefter overføre til en åben gryde og varme i en tyngdekraft-forskydning (121 ° C) eller i et porøst-belastning ( 134 ° C) autoklave i 1 time, ren, og derefter udføre rutine sterilisationsprocesser.
Debat Hvorvidt prioner er agent, der forårsager sygdommen eller blot et symptom forårsaget af en anden agent er stadig debatteret af et mindretal af forskere. De følgende afsnit beskriver flere stridende hypoteser. Genetik som årsag Et gen for den normale protein er blevet identificeret:''PRNP''gen. I alle nedarvede tilfælde af prionsygdom, er der en mutation i''PRNP''gen. Mange forskellige''PRNP''mutationer er blevet identificeret, og det menes, at mutationer eller anden måde gøre PrP C mere tilbøjelige til at ændre spontant i unormale PrP Sc form. Disse mutationer kan forekomme overalt i genet. Nogle mutationer medfører udvidelse af octapeptide gentage regionen på N-terminalen af PrP. Andre mutationer, der er blevet identificeret som en årsag til arvelige prionsygdom opstå på positioner 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (CJD) og 178 (Fatal Familiær Insomnia, FFI). Årsagen til prionsygdom kan sporadisk, genetiske og smitsomme, eller en kombination af disse faktorer. For eksempel, for at have scrapie, både et smitstof og en modtagelig genotype behov for at være til stede. Multi-komponent hypotese I 2007 producerede biokemiker Surachai Supattapone og hans kolleger på Dartmouth College renset smitsomme prioner''de novo''fra definerede komponenter (PrP C, co-renset lipider, og en syntetisk polyanionic molekyle). Disse forskere viste også, at polyanionic molekyle der kræves for prion dannelse selektivt blev indarbejdet i høj affinitet komplekser med PrP molekyler, der fører dem til at gætte på, at smitsomme prioner kan bestå af flere vært komponenter, herunder PrP, lipid, og polyanionic molekyler, i stedet for PrP Sc alene. Tungmetalforgiftning hypotese Autoclavure ødelægger protein og genetisk materiale, der ikke agent for sygdommen. Det protein, der kan blive protease resistente amyloidose kan få superoxid dismutase aktivitet, når bundet til kobber ioner. Mark Purdey har ydet epidemiologi til at støtte tanken om, at lave koncentrationer af kobber og høje koncentrationer af mangan i miljøet eller foder fører til sygdom. De seneste rapporter tyder på, at ubalance i hjernen metal homeostase er en væsentlig årsag til PrP Sc-associerede neurotoksicitet, men de underliggende mekanismer er svære at forklare på grundlag af eksisterende oplysninger. Foreslåede hypoteser omfatter en funktionel rolle for PrP C i metal stofskifte, og tab af denne funktion på grund af sammenlægning af sygdommen forbundet PrP Sc form som årsag til hjernen metal ubalance. Andre synspunkter tyder gevinst af giftige funktion ved at PrP Sc grund beslaglæggelse af PrP C-associerede metaller i aggregater, hvilket resulterer i dannelsen af redox-aktive PrP Sc komplekser. Den fysiologiske konsekvenser af nogle PrP C-metal interaktioner er kendt, mens andre er stadig uklart. De patologiske konsekvenser af PrP C-metal interaktion omfatter metal-inducerede oxidative skader, og i nogle tilfælde omdannelse af PrP C til en PrP Sc-lignende form. Viral hypotese Proteinet kun hypotese er blevet kritiseret af dem, der føler, at den enkleste forklaring på de beviser til dato er viral. I mere end et årti har Yale University neuropathologist Laura Manuelidis været at foreslå, at prion sygdomme er forårsaget stedet af et uidentificeret "langsom" virus. I januar 2007 offentliggjorde hun og hendes kolleger en artikel rapportering at have fundet en virus i 10% eller mindre af deres scrapie-inficerede celler i kultur. Den virion hypotese, at TSE er forårsaget af en gentages informative molekyle (som sandsynligvis vil blive en nukleinsyre) bundet til PrP. Mange TSE, herunder scrapie og BSE, viser stammer med specifikke og tydelige biologiske egenskaber, en funktion, som tilhængere af virion hypotese føler er ikke forklares med prioner. Beviser til fordel for en viral hypotese omfatter: - Strain variation: forskelle i prion smitteevne, inkubation, symptomology og progression mellem arterne ligner set mellem virus, især RNA virus
- Den lange inkubationstid og hurtig indsættende symptomer ligner nogle virusinfektioner, såsom HIV-induceret aids
- Viral-lignende partikler, der ikke synes at bestå af PrP er blevet fundet i nogle af cellerne af scrapie-eller CJD-inficerede cellelinjer. og i renset komponent kemiske reaktioner
|
Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-ShareAlike License . Det bruger materiale fra Wikipedia-artiklen om " Prion "Alt materiale tilpasset bruges fra Wikipedia er udgivet under betingelserne i Creative Commons Attribution-ShareAlike License . Wikipedia ® i sig selv er et registreret varemærke tilhørende Wikimedia Foundation, Inc.