Wat is een Prion?

Een prion is een ziekteverwekker die bestaat voornamelijk uit het eiwit. Tot op heden, propageren dergelijke alle agenten die zijn ontdekt door verzending van een mis-folded eiwit staat; de eiwit zelf doet niet self-replicate en het proces is afhankelijk van de aanwezigheid van de polypeptide in het ontvangende organisme. De mis-folded vorm van het prion-eiwit is betrokken in een aantal ziekten in een verscheidenheid van zoogdieren, met inbegrip van boviene spongiforme encefalopathie (BSE, ook bekend als "gekkekoeienziekte") bij vee en de ziekte van Creutzfeldt - Jakob (nv-CJD) bij de mens. Alle bekende prionziekten invloed hebben op de structuur van de hersenen of andere zenuwweefsel, en alle zijn momenteel onbehandelbaar en zijn altijd fataal. In het algemeen gebruik, prion verwijst naar de theoretische infectie. In de wetenschappelijke notatie verwijst PrP^C naar de endogene vorm van prion-eiwit (PrP), die is gevonden in een veelheid van weefsels, terwijl PrP^Sc verwijst naar de misfolded vorm van PrP, die verantwoordelijk is voor de vorming van amyloïde plaques en neurodegeneratie.

Prionen zijn hypothetische te infecteren en propageren door abnormaal uiteinde in een structuur die kan converteren van normale moleculen van het eiwit naar de abnormaal gestructureerde vorm. Alle bekende prionen induceren de vorming van een amyloïde vouwen, waarin de proteïne polymerises in een aggregaat bestaande opeengepakte bèta platen. Deze gewijzigde structuur is extreem stabiel en hoopt zich op in geïnfecteerde weefsel, waardoor weefsel schade en cel dood. Deze stabiliteit betekent dat prionen resistent zijn tegen denaturatie door chemische en fysieke agentia, verwijdering en indamming van deze deeltjes moeilijk maken.

Eiwitten prionentype gedrag tonen zijn ook gevonden in sommige schimmels, die nuttig zijn bij het begrijpen van zoogdieren prionen geweest. Schimmelinfecties prionen, echter, lijken niet te leiden tot ziekte in hun gastheren en kunnen zelfs een evolutionair voordeel door een formulier op basis van eiwitten erfland te dragen.

Het woord prion is een samengesteld woord afgeleid van de eerste letters van de woorden proteinaceous'' en iknfectious'', met -op van overeenkomstige toepassing op de woord virioptoegevoegd.

Prion ontdekking

De straling bioloog Tikvah Alper en de wiskundige John Stanley Griffith ontwikkeld de hypothese tijdens de jaren 1960 die sommige overdraagbare spongiforme encefalopathieën worden veroorzaakt door een ziekteverwekker die uitsluitend bestaan uit eiwitten. Deze theorie werd ontwikkeld om uit te leggen de ontdekking dat de mysterieuze infectieuze agens veroorzaakt de ziekten scrapie en de ziekte van Creutzfeldt - Jakob gezwicht voor ultraviolette straling (UV-straling schade nucleic zuren). Francis Crick erkende het potentiële belang van de Griffith alleen-eiwit hypothese scrapie teeltmateriaal in de tweede editie van zijn "Centrale dogma van de moleculaire biologie". Terwijl beweert dat de stroom van opeenvolgingsinformatie uit eiwitten aan eiwit of uit eiwitten, RNA en DNA door deze dogma "uitgesloten" was, merkte hij op dat Griffith's hypothese een potentiële tegenstrijdigheid deze dogma was (hoewel het was niet zo bevorderd door Griffith). Aangezien de herziene "dogma" werd geformuleerd, gedeeltelijk, aan de toenmalige-recente ontdekking van omgekeerde transcriptie door Howard Temin en David Baltimore (die in 1975 de Nobelprijs won), zou kunnen bewijs van de alleen-eiwit hypothese worden gezien als een "zekere weddenschap" voor een toekomstige Nobelprijs.

Stanley B. Prusiner van de Universiteit van Californië in 1982 aangekondigd dat zijn team de hypothetische besmettelijke prion had gezuiverd, en dat het infectieuze agens bestond voornamelijk uit een specifieke proteïne - hoewel ze er niet in geslaagd te isoleren van het eiwit tot twee jaar na de Prusiner aankondiging.

Prusiner bedacht het woord "prion" als naam voor het infectieuze agens. Terwijl het infectieuze agens uitgeroepen een prion tot werd, is de specifieke proteïne die het prion was samengesteld uit ook bekend als de Prion protein (PrP), hoewel dit eiwit zowel in besmettelijke en niet-infectieuze vormen optreden kan. Prusiner werd bekroond met de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde in 1997 voor zijn onderzoek naar prionen.

Prion structuur

Isoforms

De proteïne die prionen zijn gemaakt van PrP () is gevonden door het hele lichaam, zelfs in gezonde mensen en dieren. Echter PrP gevonden in besmettelijke materiaal heeft een andere structuur en is bestand tegen proteasen, de enzymen in het lichaam die normaal eiwitten kunnen afbreken. De normale vorm van het eiwit heet PrP^C, terwijl de besmettelijke vorm PrP^{Sc heet} -de '' C'' naar 'cellulair' of 'gemeenschappelijk' PrP, verwijst terwijl de '' Sc'' verwijst naar 'scrapie', een prionziekte die zich voordoen bij schapen. Terwijl PrP^C structureel welomschreven is, PrP^Sc is zeker polydisperse en op een relatief arme niveau gedefinieerd. PrP te vouwen in andere min of meer duidelijk omschreven isoforms in vitro kan worden opgewekt, en hun relatie tot de vorm(en) die pathogene in vivo zijn is nog niet duidelijk.

PrP^C

PrP^c is een normale eiwit gevonden op de membranen van cellen. Het heeft 209 aminozuren (bij mensen), één disulfide binding, een moleculair gewicht van 35-36 kDa en een voornamelijk alpha-spiraalvormige structuur. Verschillende topologische formulieren bestaan; één cel oppervlakte vorm verankerd via glycolipide en twee transmembraan vormen. Zijn functie is een complex probleem dat blijft worden onderzocht. PrP^c bindt koper (II) deeltjes met hoge affiniteit. De betekenis van deze bevinding is niet duidelijk, maar het gaat vermoedelijk om PrP structuur of functie. PrP^c gemakkelijk wordt verteerd door proteïnase k en kan worden bevrijd van het celoppervlak in vitro door het enzym phosphoinositide phospholipase C (PI-PLC), die de glycophosphatidylinositol (GPI) glycolipide anker cleaves. PrP om te spelen belangrijke rollen in cel-cel adhesie en signaling intracellulaire '' in vivo'' is gemeld, en daarom kan worden betrokken bij de cel-cel communicatie in de hersenen.

PrP^Sc

De besmettelijke isovorm van PrP, bekend als PrP^Sc, is het kundig voor bekeerling normale PrP^C eiwitten in de besmettelijke isovorm door het veranderen van hun conformatie of vorm; Dit, beurtelings, verandert de manier waarop de eiwitten interconnect.

Hoewel de exacte 3D structuur van PrP^Sc niet bekend is, heeft een groter aandeel van β-blad structuur in plaats van de normale α-helix-structuur. Samenvoegingen van deze abnormale isoforms formulier zeer gestructureerd amyloïde vezels, die aan formulier plaques ophopen. Het einde van elke vezel fungeert als een sjabloon waarop gratis eiwitmolecules verbinden kunnen, waardoor de vezel te groeien. Alleen PrP moleculen met een reeks identieke aminozuur aan de besmettelijke PrP^Sc worden opgenomen in de groeiende vezel.

Prion functie

Er is voorgesteld dat neurodegeneratie veroorzaakt door prionen kan worden gerelateerd aan de abnormale functie van PrP. Echter, de fysiologische functie van het prion-eiwit blijft een controversiële kwestie. Terwijl gegevens uit in vitro experimenten veel verschillende rollen suggereren, hebben studies over PrP knock-out muizen slechts beperkte informatie verstrekt omdat deze dieren slechts kleine afwijkingen vertonen.

PrP en lange-termijn geheugen

Er is bewijs dat PrP een normale functie in onderhoud van lange termijn geheugen wellicht. Maglio en collega's hebben aangetoond dat muizen zonder de genen voor normale cellulaire PrP eiwit hippocampal op lange termijn potentiëring hebben gewijzigd.

PrP en stamcel vernieuwing

Een artikel van 2006 van het Instituut Whitehead voor biomedisch onderzoek geeft aan dat PrP expressie op stamcellen nodig voor een organisme van zelf-vernieuwing van beenmerg is. De studie toonde aan dat alle lange termijn hematopoietische stamcellen PrP op hun celmembraan uitgedrukt en dat hematopoietische weefsels met stamcellen PrP-null tentoongesteld verhoogde gevoeligheid voor cel uitputting.

Prionziekte

Prionen veroorzaken neurodegeneratieve ziekte door het aggregeren van extracellularly binnen het centrale zenuwstelsel te formulier plaques bekend als amyloid, die de normale weefsel structuur verstoren. Deze verstoring wordt gekenmerkt door "gaten" in het weefsel met resulterende sponsachtige architectuur toe te schrijven aan de vacuole vorming in de neuronen. Andere histologische veranderingen omvatten astrogliosis en het ontbreken van een ontstekingsreactie. Terwijl de incubatietijd voor prionziekten over het algemeen vrij lang is, eenmaal symptomen verschijnen de ziekte vordert snel, wat leidt tot schade aan de hersenen en dood. Neurodegeneratieve symptomen zijn convulsies, dementie, ataxie (balans en coördinatie dysfunctie), en gedragsstoornissen of veranderingen van de persoonlijkheid.

Alle bekende prionziekten, gezamenlijk aangeduid als '' overdraagbare spongiforme encefalopathieën '' (TSE's), zijn onbehandelbaar en fatale. Een vaccin is ontwikkeld in muizen, echter dat kan inzicht geven in het verstrekken van een vaccin bij de mens te weerstaan prion infecties. Bovendien, in 2006 wetenschappers aangekondigd dat ze genetisch runderen ontbreekt een noodzakelijke gen voor prion productie gemanipuleerde had-theoretisch waardoor ze immuun voor BSE, voortbouwend op onderzoek die aangeeft dat muizen ontbreekt normaal voorkomende prion-eiwit resistent zijn tegen infectie door scrapie prion-eiwit.

Vele verschillende soorten zoogdieren kan worden beïnvloed door prionziekten, zoals het prion-eiwit (PrP) zeer vergelijkbaar in alle zoogdieren is. Wijten aan kleine verschillen in PrP tussen verschillende soorten is het ongebruikelijk voor een prionziekte toegezonden van de ene soort naar de andere. De menselijke prionziekte '' variant Creutzfeldt - Jacob '', echter wordt verondersteld te worden veroorzaakt door een prion die meestal infecteert vee, waardoor boviene spongiforme encefalopathie en wordt overgedragen via besmet vlees.

De volgende ziekten worden veroorzaakt door prionen.

Genetica als een oorzaak

Een gen voor de normale proteïne is geconstateerd: het gen '' PRNP''. Ingeval alle overgenomen van prionziekte is er een mutatie in het gen '' PRNP''. Vele verschillende '' PRNP'' mutaties zijn geïdentificeerd en er wordt gedacht dat de mutaties een of andere manier maken PrP^C meer kans om te veranderen spontaan in de abnormale PrP^Sc vorm. Deze mutaties kunnen in het gen optreden. Sommige mutaties omvatten uitbreiding van de octapeptide herhalingsgebied op de N-terminal van PrP. Andere mutaties die zijn geïdentificeerd als een oorzaak van overgenomen prionziekte optreden op posities 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (nv-CJD) en 178 (Fatale familiale Insomnia, FFI). De oorzaak van prionziekte kunnen sporadische, genetische, en besmettelijke, of een combinatie van deze factoren. Bijvoorbeeld om te hebben scrapie, zowel een infectieuze agens en een gevoelig genotype moeten aanwezig zijn.

Multi-component hypothese

In 2007 produceerde biochemicus Surachai Supattapone en zijn collega's aan het Dartmouth College gezuiverde besmettelijke prionen '' de novo'' van gedefinieerde componenten (PrP^C, co-purified lipiden en een molecule synthetische polyan). Deze onderzoekers toonden ook dat het molecuul van polyan vereiste voor prion vorming selectief was opgenomen in hoog-affiniteit complexen met PrP moleculen, waardoor ze veronderstellen dat besmettelijke prionen kunnen bestaan uit meerdere host-componenten, waaronder PrP, lipide en polyan moleculen, in plaats van PrP^Sc alleen.

Zwaar metaal vergiftiging hypothese

Autoclavure vernietigt eiwit en genetisch materiaal, niet van ziekteverwekkende agens.

De eiwit dat protease resistente Amyloïdose worden kan kan superoxide dismutase activiteit wanneer gebonden aan koper deeltjes bereiken.

Mark Purdey heeft verstrekt epidemiologie ter ondersteuning van het idee dat lage concentraties van koper en hoge concentraties van mangaan in het milieu of het dier feed leiden tot ziekte.

Uit recente rapporten blijkt deze onevenwichtigheid van hersenen metalen homeostase is een belangrijke oorzaak van PrP^Sc-geassocieerde neurotoxiciteit, hoewel de onderliggende mechanismen zijn moeilijk uit te leggen op basis van bestaande informatie. Voorgestelde hypothesen omvatten een functionele rol voor PrP^C in metalen metabolisme, en verlies van deze functie dankzij aggregatie op de ziekte geassocieerde PrP^Sc vorm als de oorzaak van hersenen metalen onbalans. Andere weergaven suggereren winst van giftige functie door PrP^Sc dankzij sekwestratie van PrP^C-geassocieerde metalen binnen de aggregaten, resulterend in de generatie redox-actieve PrP^Sc complexen. De fysiologische gevolgen van sommige PrP^C-metalen interacties zijn bekend, terwijl anderen nog onduidelijk zijn. De pathologische implicaties van PrP^C-metalen interactie omvatten metal-geïnduceerde oxidatieve schade, en in sommige gevallen conversie van PrP^C aan een PrP^Sc-als formulier.

Virale hypothese

De eiwit-alleen hypothese is bekritiseerd door degenen die vinden dat de eenvoudigste verklaring van het bewijs tot nu toe virale is. Voor meer dan een decennium, heeft Yale University psychiater Laura Manuelidis dat prion ziekten in plaats daarvan worden veroorzaakt door een niet-geïdentificeerde "trage" virus voorstelt. In januari 2007 publiceerde zij en haar collega's een artikel rapportage te hebben gevonden een virus in 10% of minder, van hun scrapie besmette cellen in cultuur.

De virion-hypothese stelt dat TSE's worden veroorzaakt door een repliceerbaar informatieve molecule (die is waarschijnlijk een nucleïnezuur) gebonden aan PrP. Vele TSE's, met inbegrip van scrapie en BSE, Toon stammen met specifieke en verschillende biologische eigenschappen, een functie die de aanhangers van de virion-hypothese voelen is niet te verklaren door prionen.

Bewijs ten gunste van een virale hypothese omvat:

• Variatie van de stam: verschillen in prion infectiviteit, incubatie, symptomology en progressie tussen de soorten lijkt op die gezien tussen virussen, vooral van RNA-virussen
• De lange incubatietijd en snelle begin van symptomen lijkt op sommige virale infecties, zoals HIV-geïnduceerde AIDS
• Viral-achtige deeltjes die niet lijken te worden samengesteld uit PrP gevonden in sommige van de cellen van scrapie - of Creutzfeldt-Jakob-geïnfecteerde cellijnen. en in een component gezuiverde chemische reacties

Dit artikel is gelicentieerd onder de Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Het gebruikt materiaal van het Wikipedia artikel over "Prion" al het materiaal aangepast gebruikt uit Wikipedia is beschikbaar onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Wikipedia ® zelf is een gedeponeerd handelsmerk van de Wikimedia Foundation, Inc.