Prioni on tarttuva aine, joka koostuu pääasiassa proteiinia. Tähän mennessä kaikki sellaiset aineet, jotka on löydetty leviävät lähettämällä väärin taitettu proteiini valtio, proteiini sinänsä ei itse kopioida ja prosessi on riippuvainen läsnäolo polypeptidiä isäntäorganismiin. Mis-taitettu muodossa prioniproteiinin on ollut mukana useita sairauksia eri nisäkkäiden, kuten naudan spongiformisen enkefalopatian (BSE, tunnetaan myös nimellä "hullun lehmän tauti") karjan ja Creutzfeldt-Jakobin taudin (CJD) ihmisiin. Kaikki tunnetut prionitauteja vaikuttaa rakenteeseen aivojen tai muiden hermostoputken kudos, ja kaikki ovat tällä hetkellä mahdotonta hoitaa ja johtaa aina kuolemaan. Yleensä käyttö, prioni viittaa teoreettiseen yksikkö infektio. Tieteellisessä muodossa, PrP C viittaa endogeenisen muodossa prioniproteiinin (PrP), joka löytyy lukuisia kudosten, kun PrP Sc viittaa misfolded muodossa PrP, joka on vastuussa muodostumista amyloidin kertymät ja hermosolujen.
Prionit ovat hypothesized tartuttaa ja etenevät refolding poikkeuksellisen rakenteeseen, joka pystyy muuntamaan normaalia molekyylejä proteiinin poikkeuksellisen jäsennellysti. Kaikki tunnetut prionit aiheuttaa muodostumista amyloidin kertaiseksi, jossa proteiinin polymerisoituu osaksi yhteenlaskettu koostuu tiiviisti pakattu beta levyt. Tämä muuttaa rakenne on erittäin vakaa ja kertyy infektoituneen kudoksen ja aiheuttaa kudosvaurioita ja solukuolema. Tämä vakaus tarkoittaa, että prionit kestävät denaturoitiin kemiallisten ja fysikaalisten tekijöiden, joten hävittäminen ja eristäminen näitä hiukkasia vaikeaa.
Proteiinit Näytetään prioni-tyyppinen käyttäytyminen löytyy myös joitakin sieniä, jotka on hyödyllisiä ymmärtämään nisäkkäiden prioneja. Sieni prionit, eivät kuitenkaan näytä aiheuttavan taudin isäntiensä ja saattavat jopa antaa evoluution etu eräänlaisella proteiinipohjaiset perintö.
Sana prioni on yhdyssana johdettu alkukirjaimet sanoista pr oteinaceous''ja minä nfectious'', jossa-on lisätty vastaavasti sana Viri päälle.
Prioni Discovery
Säteily biologi Tikvan Alper ja matemaatikko John Stanley Griffith kehitti hypoteesin 1960, että jotkut tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden aiheutuvat taudinaiheuttajan koostuu pelkästään proteiineja. Tämä teoria on kehitetty selittämään löydön, että salaperäinen taudinaiheuttajan aiheuttaa sairauksia scrapie sekä Creutzfeldt-Jakobin taudin vastusti ultraviolettisäteilylle (UV-säteilyn vahingoista nukleiinihapot). Francis Crick tunnustettu mahdollista merkitystä Griffith proteiinia vain hypoteesi scrapien leviämistä toinen painos hänen "Keski dogmi molekyylibiologian". Vaikka väitetään, että virtaus järjestyksessä tiedon proteiinin proteiini-tai proteiinia RNA ja DNA oli "mahdotonta" tässä opin, hän totesi, että Griffithin hypoteesi oli mahdollinen ristiriidassa tämän opin (vaikka se ei ollut niin edistää Griffith) . Koska tarkistettu "opin" oli muotoiltu, osittain sijoittaa tuolloin hiljattain löydettiin käänteiskopioinnin Howard Teminessä ja David Baltimore (joka voitti Nobelin palkinnon vuonna 1975), todisteet proteiinia vain hypoteesi voitaisiin pitää "varma veto" tulevalle Nobel-palkinnon.
Stanley B. Prusiner ja University of California ilmoitti vuonna 1982, että hänen joukkueensa oli puhdistettu hypoteettinen tarttuvaa prionin, ja että taudinaiheuttajan koostui lähinnä tietyn proteiinin - vaikka he eivät onnistuneet eristämään proteiinin vasta kahden vuoden kuluttua Prusiner ilmoitusta.
Prusiner keksi sanan "prionin", kuten nimi taudinaiheuttajaa. Vaikka taudinaiheuttajan nimettiin prioni, erityisen valkuaisaineen että prionin kuului tunnetaan myös Pr ioni P rotein (PrP), vaikka tämä proteiini saattaa esiintyä sekä tarttuvien ja ei-tarttuvaa muotoja. Prusiner sai Nobelin fysiologian tai lääketieteen vuonna 1997 hänen tutkimusta prioneja.
Prioni rakenne
Isoentsyymien
Proteiini että prionit on tehty (PrP) löytyy koko kehoon, myös terveitä ihmisiä ja eläimiä. Kuitenkin PrP löytyy tarttuvan materiaali on erilainen rakenne ja kestää proteaasien, entsyymien elin, joka voi normaalisti hajottaa proteiineja. Normaali muoto proteiini on nimeltään PrP C, mutta tarttuva muoto on nimeltään PrP Sc -''C''tarkoittaa "huokoinen" tai "yhteiseen" PrP, kun taas''Sc''viitataan "scrapie" prioni tautia esiintyy lampaissa. Vaikka PrP C on rakenteeltaan hyvin määritelty, PrP Sc on varmasti polydisperse ja määritelty melko huono. PrP voidaan indusoida taittaa muihin enemmän tai vähemmän hyvin määritelty isoentsyymien in vitro, ja niiden suhdetta lomake (t), jotka ovat taudinaiheuttajia in vivo ei ole vielä selvä.
PrP C
PrP C on normaali proteiini löytyy limakalvojen soluja. Se on 209 aminohappoa (ihmisillä), yksi disulfide bond, molekyylipaino 35-36 kDa ja pääasiassa alfa-kierteiset rakenne. Useat topologiset muotoja on olemassa, yhden solun pinnan muoto ankkuroitu kautta glykolipidin ja kaksi transmembraanisiin muotoihin. Sen tehtävänä on monimutkainen asia, sitä tutkitaan edelleen. PrP C sitoo kupari (II) ionit suuri taipumus. Tämän havainnon merkitystä ei ole selvä, mutta se luultavasti liittyy PrP rakennetta tai toimintaa. PrP C helposti hajotetaan proteinaasi K ja voi vapautua solun pinnalla in vitro-entsyymi phosphoinositide fosfolipaasi C (PI-PLC), joka pilkkoo glycophosphatidylinositol (GPI) glykolipidin ankkuri. PrP on raportoitu tärkeä rooli solun-soluadheesio ja solunsisäinen signalointi''in vivo'', ja voi siis osallistua solu-solu viestintä aivoissa.
PrP Sc
Tarttuva isoentsyymi PrP, joka tunnetaan nimellä PrP Sc, pystyy muuntamaan normaalia PrP C proteiinien tarttuvan isoentsyymin muuttamalla niiden ulkomuodosta tai muoto, tämä puolestaan muuttaa tapaa proteiineja yhteen.
Vaikka tarkka 3D rakenne PrP Sc ei tiedetä, se on suurempi osuus β-levyjen rakenne sijasta normaalin α-helix rakenteen. Aggregoidulla nämä epänormaalit isoentsyymien muodostavat erittäin jäsennelty amyloidin kuituja, jotka kerääntyvät muodostaa plakkeja. Lopussa kunkin kuidun toimii mallina, jonka päälle vapaa proteiini-molekyylejä voidaan liittää, jolloin kuidun kasvaa. Vain PrP molekyylien identtinen aminohapposekvenssin on tarttuvaa PrP Sc sisällytetään kasvava kuitu.
Prioni Toiminto
On ehdotettu, että hermosolujen aiheuttamat prionien voi johtua epänormaali toiminta PrP. Kuitenkin fysiologinen tehtävä prioniproteiinin edelleen kiistanalainen asia. Vaikka tietoja in vitro-kokeet osoittavat monien erilaisten roolien tutkimukset PrP hiirien ovat antaneet vain vähän tietoja, koska nämä eläimet omaavat vain pieniä poikkeamia.
PrP ja pitkäkestoisen muistin
On näyttöä siitä, että PrP saattaa olla normaalia toimintaa ylläpitämisessä pitkällä aikavälillä muisti. Maglio ja kollegansa ovat osoittaneet, että hiiret ilman geenit normaalien solujen PrP proteiini on muuttunut hippokampuksen pitkän aikavälin potentoi.
PrP ja kantasolujen uusiminen
2006 artikkelin Whitehead Institute for Biomedical Tutkimus osoittaa, että PrP ilme kantasoluja on tarpeen organismin itsensä uusimisen luuytimen. Tutkimus osoitti, että kaikki pitkän aikavälin Veren kantasolut ilmaisivat PrP niiden solukalvon ja että verta kudoksiin PRP-null kantasolujen näytteillä lisääntynyt herkkyys soluvajeeseen.
Prioni tauti
Prionit aiheuttaa hermoston sairaus yhdistämällä extracellularly sisällä keskushermosto muodostaa taulut tunnetaan amyloidin, jotka häiritsevät normaalia kudosta rakennetta. Tämä häiriö on tyypillistä "reikiä" kudoksesta tuloksena kuohkea arkkitehtuurin vuoksi vacuole muodostumiseen neuronien. Muita histologisia muutoksia ovat astrogliosis ja ettei tulehdusreaktion. Vaikka itämisaika prionitauteja on yleensä melko pitkä, kun oireet ilmaantuvat taudin edetessä nopeasti, mikä johtaa aivovaurioon ja kuolemaan. Hermoston oireita voivat olla kouristukset, dementia, ataksia (tasapainon ja koordinaation vajaatoiminta) ja käyttäytymiseen tai persoonallisuuden muutoksia.
Kaikki tunnetut prionitauteja, yhdessä kutsutaan''tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden''(TSE), on mahdotonta hoitaa ja johtaa kuolemaan. Rokote on kehitetty hiirillä kuitenkin, että saattaa kertoa tarjoaa rokotetta ihmisen vastustamaan prionin infektioita. Lisäksi vuonna 2006 tiedemiehet ilmoittivat geneettisesti karjan puuttuu tarvittava geeni prioni tuotanto - siis teoriassa tekee niistä immuuneja BSE pohjalta tutkimus osoittaa, että hiirillä ei ole normaalisti esiintyvien prioniproteiinin ovat resistenttejä infektion scrapie prioniproteiinin.
Monet eri nisäkkäiden lajeja voi vaikuttaa prionitauteja, kuten prioniproteiinin (PrP) on hyvin samankaltainen kaikilla nisäkkäillä. Johtuen pienet erot PrP eri lajien osalta on harvinaista prioni tauti lähetettävä lajista toiseen. Ihmisen prioni tauti''Creutzfeldt-Jakobin taudin''kuitenkin uskotaan johtuvan prioni, joka yleensä infektoi naudat, jotka aiheuttavat BSE-tauti ja tarttuu saastuneen lihan.
Seuraavat sairaudet johtuvat prioneja.
| Sairaan eläimen (t) | Tauti | Kirjoittanut lyhenne | Sairauden nimi 2 |
|---|
| lammas | Scrapie | | |
| vuohi |
| karja | BSE-tauti | BSE | hullun lehmän tauti |
| ihmisen | Creutzfeldt-Jakobin taudin | CJD |
| Kuru Nykyinen tutkimus osoittaa, että ensisijainen keino tartuntojen eläinten kautta nieltynä. Uskotaan, että prioni voidaan sijoittaa ympäristössä on kuolleiden eläinten ja kautta virtsan, syljen ja muiden kehon nesteiden. Ne voi sitten viipyä maaperään sitoutumiseen savi ja muut mineraalit. Sterilointi Tarttuva hiukkasia, joilla nukleiinihapon ovat riippuvaisia sen suoria niiden jatkuvan replikoinnin. Prionit ovat kuitenkin tarttuvan niiden vaikutus normaaliin versioita proteiinia. Steriloinnin prionit siis kuuluu denaturoida proteiinin tila, jossa molekyyli ei enää pystyy aiheuttamaan poikkeava taitto normaalin proteiineja. Prionit ovat yleensä melko vastustuskykyisiä proteaasien, kuumuus, säteily ja formaliinia hoitoja, vaikka niiden tarttuvuutta voidaan vähentää tällaisia hoitoja. Tehokas prioni puhdistaminen vetoaa proteiini hydrolyysi tai vähentäminen tai tuhoaminen proteiinia asteen rakenteen. Esimerkkejä valkaisuaine, sooda ja vahva happamia puhdistusaineita kuten LPH. 134 astetta (274 astetta Fahrenheit) 18 minuuttia höyryn autoklaavissa ei ehkä riitä poistaa asiamiehen tauti. Otsoni sterilointi parhaillaan tutkitaan mahdollisena menetelmä prionien laimentavat ja ampumakelvottomaksi. Renaturation on kokonaan denaturoidun prioni tarttuvan asema ei ole vielä saavutettu, mutta osittain denaturoitu prionit voidaan renatured jotta tartunnan asema tietyissä keinotekoisissa olosuhteissa. Maailman terveysjärjestö WHO suosittelee jokin seuraavista kolmesta menettelystä sterilointi kaikki lämmönkestävää kirurgiset välineet, joilla varmistetaan, että ne eivät ole saastuneet prionit: - Upota koko sisältää 1N NaOH ja lämmön painovoima-siirtymän autoklaavikäsittely 121 ° C 30 minuutin ajan, puhdas, huuhtele vedellä, ja sitten tehdä rutiini sterilointiprosesseja.
- Upota 1N NaOH tai natriumhypokloriittia (20000 ppm klooria) 1 tunti, siirto välineitä veden lämpöä painovoima-siirtymän autoklaavikäsittely 121 ° C 1 tunnin ajan, puhdas, ja sitten tehdä rutiini sterilointiprosesseja.
- Upota 1N NaOH tai natriumhypokloriittia (20000 ppm klooria) 1 tunti, poistaa ja huuhtele vedellä, sitten siirtää avoimen pannulla ja lämmön painovoima-uppouma (121 ° C) tai huokoisella kuorma ( 134 ° C) autoklaavissa 1 tunti, puhtaana ja sitten tehdä rutiini sterilointiprosesseja.
Keskustelu Onko prionit ovat tekijä, joka aiheuttaa sairauden tai vain oire aiheuttaa eri agentti keskustellaan yhä vähemmistö tutkijoista. Seuraavissa osissa kuvataan useita väittää hypoteeseja. Genetiikka aiheuttaa Geeni normaalia proteiinia on todettu:''PRNP''geeni. Kaikissa perinnöllinen tapauksissa prionin tauti on mutaatio''PRNP''geeni. Monet eri''PRNP''mutaatioita on tunnistettu, ja ajatellaan, että mutaatiot jotenkin tehdä PrP C todennäköisemmin muuttaa spontaanisti tulee epätavallisen PrP Sc muodossa. Nämä mutaatiot voivat ilmetä kaikkialla geeni. Jotkut mutaatiot mukana laajentamista octapeptide toistaa alueen N-terminaalin PrP. Muut mutaatiot on todettu aiheuttaa perinnöllinen prionin tauti esiintyy kohdissa 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (CJD) ja 178 (Fatal familiaalinen Unettomuus, FFI). Syy prionin tauti voi olla satunnaista, geneettinen ja tarttuva, tai näiden tekijöiden yhdistelmä. Esimerkiksi saadakseen scrapie sekä taudinaiheuttajan ja alttiita genotyypin on läsnä. Multi-komponentti hypoteesi Vuonna 2007 biokemisti Surachai Supattapone ja hänen kollegansa Dartmouth Collegessa tuotettu puhdistettu tarttuva prionit''de novo''mistä määritellyt komponentit (PrP C, yhteistyö puhdistettu rasva, ja synteettinen polyanionic molekyyli). Nämä tutkijat osoittivat myös, että polyanionic molekyyli tarvitaan prionin muodostumisen valikoivasti osaksi voimakas affiniteetti komplekseja PrP molekyylejä, mikä heitä hypothesize että tarttuvat prionit voi koostua useista isäntä komponentteja, kuten PrP, rasva ja polyanionic molekyylejä, pikemminkin kuin PrP Sc yksin. Heavy metal myrkytys hypoteesi Autoclavure tuhoaa proteiinia ja geneettisen materiaalin, ei edustajan taudin. Proteiinia, joka voi tulla proteaasi kestävät amyloidoosi saattaa saada superoksididismutaasi toiminnan sitoutuneina kupari-ioneja. Mark Purdey on antanut epidemiologian tukemaan ajatusta, että pieniä pitoisuuksia kuparia ja korkeita pitoisuuksia mangaania ympäristön tai rehun johtaa taudin. Viimeaikaiset selvitykset osoittavat, että epätasapaino aivojen metalli homeostaasiin on merkittävä syy PrP Sc liittyviä neurotoksisuutta, vaikka taustalla olevien mekanismien on vaikea selittää käytössä olevien tietojen perusteella. Ehdotettu hypoteesit sisältävät toiminnallista roolia PrP C metalli aineenvaihduntaa ja menetys tämän toiminnon johdosta aggregointitasot sairauteen liittyvän PrP Sc muodossa aiheuttaa aivojen metallia epätasapaino. Muut näkemykset osoittavat saada myrkyllisiä toiminto PrP Sc vuoksi takavarikoimaan PrP C liittyvien metallit sisällä aggregaatteja, jolloin sukupolven redox-aktiivisten PrP Sc komplekseja. Fysiologisia vaikutuksia eräät PrP C-metallin vuorovaikutus tunnetaan, kun taas toiset ovat vielä epäselviä. Patologinen vaikutukset PrP C-metal vuorovaikutus ovat metalli aiheuttaman oksidatiivisen vahinkoa, ja joissakin tapauksissa muuntaminen PrP C PrP Sc-kuin muoto. Viral hypoteesi Proteiini-vain hypoteesi on arvostellut niitä, joiden mielestä yksinkertaisin selitys näyttöä mennessä on virustauti. Jo yli vuosikymmenen, Yalen yliopisto neuropathologist Laura Manuelidis on ehdottanut, että prionitauteja johtuvat sen sijaan tuntematon "hidas" virus. Tammikuussa 2007 hän ja hänen kollegansa julkaisi artikkelin raportoi löytäneensä viruksen 10% tai vähemmän, niiden scrapie-tartunnan saaneiden solujen kulttuuria. Virionin hypoteesi, että TSE johtuvat monistamiskelpoisen informational molekyyli (joka on todennäköisesti nukleiinihapon) sidottu PrP. Monet TSE myös scrapie-ja BSE Näytä kantoja erityisiä ja erillisiä biologiset ominaisuudet, ominaisuus joka kannattajia virionin hypoteesi tuntuu, ei selity prioneja. Todisteet hyväksi viruksen hypoteesi sisältää: - Siivilöi vaihtelu: erot prionin infektiivisyys, itämisaika, oireistoa ja etenemiseen eri lajeilla muistuttaa nähnyt välillä viruksia, erityisesti RNA virukset
- Pitkä itämisaika ja nopeasti oireiden alkamisesta muistuttaa joidenkin virusinfektioiden, kuten HIV: n aiheuttama AIDS
- Viral kaltaisia hiukkasia, jotka eivät näytä muodostuu PrP on löydetty joitakin soluja scrapie-tai CJD-tartunnan solulinjoja. ja puhdistettu osa kemiallisissa reaktioissa
|
Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution-ShareAlike License . Se käyttää materiaalia Wikipedian artikkeli " Prioni "Kaikki materiaali mukautettu käytetty Wikipedia on käytettävissä lisenssillä Creative Commons Attribution-ShareAlike License . Wikipedia ® on itse rekisteröity tavaramerkki Wikimedia Foundation, Inc.