פריון הוא סוכן זיהומיות אשר מורכב בעיקר של חלבונים. עד כה, להפיץ כאלה סוכנים אשר נתגלו על ידי שידור מדינה של חלבונים mis-folded; החלבון עצמו לא self-replicate, התהליך הוא תלוי בנוכחות מפוליפפטיד בתוך האורגניזם המארח. הטופס mis-folded של חלבון פריון ייענשו במספר מחלות במגוון של יונקים, כולל ספגת המוח (BSE, המכונה גם "מחלת הפרה מטורף") ב בקר ו Creutzfeldt – יאקוב המחלה (CJD) ב בני אדם. כל המחלות הידועות פריון להשפיע על מבנה המוח או רקמות עצביות אחרות ולאחר כל חשוכת כרגע והם תמיד קטלנית. באופן כללי השימוש, פריון מתייחס ליחידה תיאורטי של זיהום. בסימון מדעי, PrPC מתייחס אל הטופס מיידיות של חלבון פריון (PrP), נמצא מגוון גדול של רקמות, בעוד PrPSc מתייחס בצורת misfolded PrP, האחראי על היווצרות שלטי עמילואידים שוקעים ו- neurodegeneration.
Prions הם המשוערות להדביק, להפיץ על-ידי refolding באופן חריג לתוך מבנה אשר מסוגל להמיר מולקולות רגילה של החלבון לתוך טופס מובנה באופן חריג. כל הידוע prions לעודד את היווצרות קיפול עמילואידים שוקעים, polymerises של החלבון לתוך צבירה המורכבת גליונות ביתא הארוזים היטב. מבנה זה שונה מאוד יציב ואוצר בממחטת נגועים, גרימת מוות נזק ותא של רקמות. יציבות זו פירושה כי prions עמידים דנטורציה על ידי סוכנים כימי, פיזי, ביצוע השמטה ובלימה של חלקיקים אלה קשה.
חלבונים מציג התנהגות פריון-סוג גם מצויים כמה פטריות, אשר היה לסייע להבין prions זני. Prions פטרייתי, עם זאת, אינם מופיעים לגרום למחלה מארחים שלהם, ייתכן גם מקנים יתרון אבולוציוני באמצעות טופס של הירושה מבוסס על-ידי חלבונים.
Word פריון היא מילה המורכבת שנגזר על האותיות הראשונית של המילים proteinaceous ', אניnfectious ', עם -ב שנוספו על-ידי תקיש המילה viriב.
גילוי פריון
ביולוג קרינה אלפר תקוה מתמטיקאי ג'ון סטנלי גריפית התפתחו ההשערה בשנות השישים הנגרמות encephalopathies transmissible spongiform מסוימים על-ידי סוכן זיהומיות המורכב אך ורק של חלבונים. תיאוריה זו פותחה כדי להסביר את גילוי הסוכן זיהומיות מסתורי בגרימת מחלות scrapie ומחלות Creutzfeldt יאקוב – התנגדו קרינת על-סגול (UV הקרינה פוגעת חומצות גרעין). פרנסיס קריק הכירו בחשיבות פוטנציאליים של השערת חלבונים בלבד של גריפית עבור הפצת scrapie במהדורה השנייה של שלו "הדוגמה המרכזית של הביולוגיה המולקולרית". בעוד ומדגיש כי זרימת המידע רצף של חלבון חלבון או חלבונים RNA, DNA היה "מנעה" לפי דוגמה זו, הוא נכתב השערה גריפית הייתה סתירה אפשרית כדי דוגמה זו (למרות שהוא לא כל כך קודם על-ידי גריפית). מאז המתוקן "דוגמה" גובשה, בחלקם, כדי להכיל את גילוי האחרונה אז שעתוק לאחור על ידי הווארד טמין ו בלטימור דוד (אשר זכה בפרס נובל ב- 1975), הוכחת ההשערה חלבונים בלבד עשוי לראות "הימור בטוח" פרס נובל בעתיד.
סטנלי Prusiner נולד ב אוניברסיטת קליפורניה הודיע בשנת 1982 הצוות שלו היה לטהר את פריון זיהומיות היפותטיים, כי הסוכן זיהומיות כללה בעיקר חלבון ספציפי - אבל הם לא הצליחו לבודד את החלבונים עד שנתיים לאחר ההכרזה של Prusiner.
Prusiner טבע את המילה "פריון" כשם עבור הסוכן זיהומיות. בעוד הסוכן זיהומיות היה שם פריון, חלבון מסוים אשר הורכב על פריון מכונה גם rotein יון P Pr(PrP), אף-על-פי חלבון זה עשויה להתרחש זיהומיות וגם שאינן זיהומיות. Prusiner הוענק פרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה בשנת 1997 למחקר שלו, לתוך prions.
מבנה פריון
Isoforms
החלבון שבוצעו prions של (PrP) נמצא בכל הגוף, גם אנשים בריאים ובעלי חיים. עם זאת, PrP למצוא חומר זיהומיות בעל מבנה שונה, עמיד בפני proteases, האנזימים בגוף אשר בדרך כלל יכולות לפרק חלבונים. הנורמלי של החלבון נקרא PrPC, בעוד זיהומיות נקרא PrPSc - 'C ' מתייחס PrP 'הסלולר' או "נפוצות", ואילו "Sc" מתייחס 'scrapie', מחלה פריון המתרחשים אצל כבשים. בעוד PrPC הוא אינדיקציה מוגדרת היטב מבחינה מבנית, PrPSc בהחלט polydisperse ומוגדרות ברמה נמוכה יחסית. להיות מזורזת PrP לקפל לתוך אחרים יותר או פחות isoforms אינדיקציה מוגדרת היטב ויטרו ולאחר היחס שלהן הטפסים שהם החולני בויוו עדיין לא ברורה.
PrPC
PrPc הוא חלבון רגילה הנמצאת על ריריות של תאים. יש חומצות אמינו 209 (ב בני אדם), אחד קשר דיסולפידי, משקל מולקולרית של 35-36 kDa ומבנה בעיקר אלפא-helical. קיימות מספר טפסים טופולוגי; טופס פני שטח של תא אחד מעוגנים דרך גליקוליפיד שני טפסים טראנסממברנלי. תפקידה הוא נושא מורכב, אשר ממשיכה לחקור את האירוע. PrPc מאגד הנחושת (II) יונים עם זיקה גבוהה. משמעותו של ממצא זה אינה ברורה, אך ככל הנראה היא מתייחסת PrP מבנה או פונקציה. PrPc מתעכל בקלות על-ידי proteinase K, שלא להשתחרר מהמשטח תא ויטרו על ידי אנזים פוספוליפאז c בקר לוגי (PI-מיתכנת), אשר cleaves את העוגן גליקוליפיד glycophosphatidylinositol (ממשק תיכנות גרפיקה). PrP דיווחו לשחק תפקידים חשובים אדהזיה תא-תא, איתות intracellular אין ' ויוו ', לכן ייתכן המעורבים תא-תא תקשורת במוח.
PrPSc
איזופורם זיהומיות של PrP, המכונה PrPSc, הוא מסוגל להמיר חלבונים PrPC רגיל איזופורם זיהומיות על-ידי שינוי שלהם ואישורה במייל חוזר או צורה; כך, בתורו, משנה הדרך interconnect חלבונים.
למרות המבנה התלת-ממדי המדויק של PrPSc אינו ידוע, יש לו יחס גבוה יותר של מבנה β-גיליון במקום מבנה α רגילה-סליל. צבירות אלה בטופס לא נורמלי isoforms מאוד מובנים סיבים עמילואידים שוקעים, לצבור שלטי טופס. בסוף כל סיב פועל כתבנית אליו מולקולות חלבון חינם ייתכן לצרף, ומאפשר סיבים לצמוח. רק PrP מולקולות עם מרצף חומצת אמינו זהים כדי PrP זיהומיותSc משולבים סיבים גדל.
הפונקציה פריון
זה הוצע כי neurodegeneration נגרם prions עשויה להיות קשורה לפונקציה לא נורמלי של PrP. עם זאת, הפונקציה פיזיולוגית של החלבון פריון נשאר עניין שנוי במחלוקת. בעוד נתונים מניסויים ויטרו להציע הרבה תפקידים שונים, מחקרים על עכברים ההסתרה PrP סיפקו רק מידע מוגבל מכיוון החיות האלה בנספח חריגות משנית בלבד.
PrP וזיכרון לטווח ארוך
יש עדויות PrP ייתכן שיש פונקציה רגילה תחזוקה של זיכרון לטווח ארוך. Maglio ועמיתים הראו עכברים ללא הגנים של החלבון PrP סלולרית רגילה גרמו hippocampal potentiation לטווח ארוך.
חידוש PrP, תא גזע
מאמר 2006 ממכון וייטהד המחקר הביו-רפואי מציין ביטוי PrP-תאי גזע הדרושים עבור העצמי של אורגניזם-החידוש של מח העצם. המחקר הראה כי כל תאי גזע לטווח ארוך hematopoietic לידי ביטוי PrP על קרום התא שלהם רקמות hematopoietic עם תאי גזע PrP-null הציג רגישות מוגברת התדלדלות מאגר של התא.
המחלה פריון
Prions לגרום למחלה neurodegenerative על-ידי צבירה extracellularly בתוך מערכת העצבים המרכזית על שלטי טופס המכונה עמילואיד, אשר משבשים את מבנה רקמות רגילה. הפרעה זו מתאפיינת "חורים" הרקמה עם תוצאות ארכיטקטורת spongy עקב היווצרות חלולית ב הניריונים. שינויים histological אחרים כוללים astrogliosis היעדר תגובה דלקתיות. בזמן תקופת דגירה למחלות פריון בדרך כלל ארוכה למדי, פעם מופיעים התסמינים התקדמות המחלה במהירות, שמוביל מוחית ומוות. Neurodegenerative תסמינים ועוויתות, שיטיון, אטקסיה (איזון ותאום, דיספונקציה), ו- behavioural או שינויים באישיות.
כל המחלות הידועות פריון, נקראים יחד ' encephalopathies transmissible spongiform"(TSEs), הם חשוכת קטלנית. פיתחה חיסון בעכברים, עם זאת, אשר עשוי לספק תובנה מתן חיסון ב בני-אדם להתנגד זיהומים פריון. בנוסף, בשנת 2006 מדענים הודיעה הם גנטית מתוכנן הבקר חסר גנים הדרושים לייצור פריון - תיאורטית וכך אותם מפני BSE, בונים על מחקר המעיד כי עכברים חסר המתרחשים בדרך כלל חלבונים פריון הן עמידות בפני פגיעה על ידי חלבונים פריון scrapie.
מינים רבים של זני שונים עשויה להיות מושפעת מחלות פריון, כמו חלבונים פריון (PrP) דומה מאוד כל היונקים. עקב הבדלים קטנים PrP בין מינים שונים, היא יוצאת דופן מחלה פריון לשדר מכל מיני אחד למשנהו. המחלה פריון אנושי ' variant Creutzfeldt – יאקוב המחלה ', עם זאת, הוא האמין נגרמת על ידי פריון בדרך כלל מדביק הבקר, גורם ספגת המוח, המועברת בשר נגוע.
המחלות הבאות נגרמות על-ידי prions.
| מושפעות animal(s) | המחלה | נכתב מקוצר | שם המחלה 2 |
|---|
| כבשים | Scrapie | | |
| עז |
| בקר | ספגת המוח | BSE | מחלת הפרה מטורף |
| האדם | Creutzfeldt – יאקוב המחלה | CJD |
| מחלת קורו המחקר הנוכחי מציע כי השיטה העיקרית של פגיעה בבעלי חיים הוא דרך בעיקר. הוא נחשב prions להפקיד סביבה דרך שרידיו של בעלי חיים מתים, דרך רוק, שתן נוזלי גוף אחרים. הם עשוי להשתהות לאחר מכן הקרקע על-ידי איגוד כדי חרס ומינרלים אחרים. עיקורחלקיקי זיהומיות הפו חומצת גרעין תלויות כדי לכוון את שכפול המשך שלהם. עם זאת, prions, הן זיהומיות-השפעתם על גירסאות רגילה של החלבון. לכן בכלי עבודה של מנתחים prions כרוכה דנטורציה של החלבונים למצב שבו מולקולת הוא עוד אפשרות לעודד את הקיפול לא נורמלי של חלבונים רגילה. Prions עמידים בדרך כלל די proteases, חום, קרינה, טיפולים formalin, למרות infectivity שלהם יכול שתחול על-ידי טיפולים כאלה. Decontamination יעיל פריון מתבססת הידרוליזה חלבון או צמצום או הריסת מבנה שלישוני של חלבונים. דוגמאות אקונומיקה, סודה העוקצני, וייתכן כי הוא חזק חומצי עלול כגון LpH. 134 מעלות צלזיוס (274 מעלות פרנהייט) במשך 18 דקות ב autoclave אדים עששית לא מספיק כדי לבטל את הסוכן של המחלה. עיקור אוזון כעת חוקרים כשיטה אפשרית פריון denature, deactivation. Renaturation של פריון denatured לחלוטין למצב זיהומיות לא עדיין לא הושג, אולם prions denatured חלקית יכולה להיות renatured למצב infective בתנאים מלאכותיים מסוימים. ארגון הבריאות העולמי ממליץ כל אחד שלושת ההליכים הבאים עבור עיקור של כל כלי כירורגי עמיד לחום כדי להבטיח שהם לא מזוהם עם prions: - תטבול במחבת המכיל 1N NaOH וחום autoclave כבידה-הזחה-121 ° C במשך 30 דקות; נקי; לשטוף במים; ולאחר מכן לבצע תהליכי עיקור שגרתיות.
- לטבול 1N NaOH או נתרן תת-כלורי (חלקים 20,000 לכל מיליון כלור זמין) במשך שעה אחת; כלי נגינה של העברת מים; החום autoclave כבידה-הזחה-121 ° C במשך שעה אחת; נקי; ולאחר מכן לבצע תהליכי עיקור שגרתיות.
- לטבול 1N NaOH או נתרן תת-כלורי (חלקים 20,000 לכל מיליון כלור זמין) במשך שעה אחת; הסר ולאחר לשטוף במים, לאחר מכן להעביר פתוח למחבת ומחממים הכבידה ההזחה של (121 ° C) או של autoclave הנקבובי עומס (134 ° C) במשך שעה אחת; נקי; ולאחר מכן לבצע תהליכי עיקור שגרתיות.
הדיוןאם prions הסוכן אשר גורם המחלה או רק סימפטום נגרם על-ידי סוכן אחר הוא עדיין נדונים על ידי מיעוט של חוקרים. הסעיפים הבאים מתארים כמה השערות contending. |
גנטיקה כגורם
זוהתה גנים של החלבון רגילה: גנים ' PRNP '. בכל המקרים בירושה של המחלה פריון, יש מוטציה בגנים ' PRNP '. מוטציות רבות של ' PRNP ' שונים זוהו, חשבו כי מוטציות איכשהו להפוך PrPC סביר יותר לשינוי באופן ספונטני לתוך הטופס PrPSc לא נורמלי. מוטציות אלה יכול להתרחש בכל גן. מוטציות מסוימות כוללות הרחבה של אזור חוזר octapeptide ב N-המסוף של PrP. מוטציות אחרות אשר זוהו כגורם מחלה פריון בירושה להופיע במיקומים 102, 117 & 198 (השב כ), 178, 200, 210 232 (CJD), 178 (נדודי שינה לסרטן משפחתי חמורה, אפי). הגורם למחלה פריון ניתן ספורדית, גנטי, זיהומיות, או שילוב של גורמים אלה. לדוגמה, כדי לקבל scrapie, סוכן זיהומיות והן גן # מושגים בסיסיים למתקפות צריך להיות נוכח.
ההיפותזה multi-component
ב- 2007, ביוכימאי Surachai Supattapone ועמיתיו ב קולג ' דרטמות הפיק prions זיהומיות מטוהרת ' דה נובו"מרכיבים מוגדרים (PrPCליפידים co-purified, מולקולה polyanionic סינתטי). חוקרים אלה גם הראה כי מולקולה polyanionic הדרושים עבור צורה פריון סופחה באופן סלקטיבי גבוהה-זיקה תסביכים עם מולקולות PrP, מובילים אותם למשמעותו כי עשויה להיות מורכבת prions זיהומיות רכיבים מרובים של המארח, לרבות מולקולות PrP ליפיד, polyanionic, ולא PrPSc לבד.
השערת poisoning הבי מטאל
Autoclavure הורס חלבונים ו חומר גנטי, לא הסוכן של המחלה.
חלבונים אשר יכולים להפוך עמילואידוזיס עמיד פרוטאז עלולה לקבל סופראוקסיד דיסמוטאז פעילות כאשר מאוגדים יונים נחושת.
מארק Purdey סיפקה אפידמיולוגיה לתמוך ברעיון ריכוזים נמוכים של ריכוזים גבוהים ונחושת של מנגן בסביבה או חיה הזנה להוביל למחלות.
דוחות ההזמנה להציע איזון זה של המוח הומאוסטזיס מתכת הוא גורם משמעותי PrPSc-הקשורים neurotoxicity, אף-על-פי המנגנונים המשמש כבסיס קשים להסביר בהתבסס על מידע קיים. הציע השערות לכלול תפקיד פונקציונלי עבור PrPC מתכת בחילוף החומרים, אובדן של פונקציה זו עקב צבירת למחלה המשויך טופס PrPSc כגורם איזון מתכת של המוח. תצוגות אחרות להציע רווח של פונקציית רעילים מאת PrPSc עקב תפיסה והחרמה של PrPC-משויכת של מתכות בתוך צבירות, וכתוצאה מכך הדור של מתחמים PrPSc חמצון-חיזור-פעיל. ההשלכות פיזיולוגיים מסוימים PrPC-ידועות אינטראקציות מתכת, ואילו אחרים עדיין לא ברור. ההשלכות פתולוגיים PrPC-אינטראקציה מתכת לכלול נזק חימצוני הנוצרות על-ידי מתכת, וב -כמה המרה מופעים של PrPC PrPSc-כמו טופס.
השערת ויראלי
ההשערה חלבונים בלבד יש לבוז אלה החשים כי ההסבר הפשוט ביותר של הראיות לתאריך ויראלי. עבור למעלה מעשור, אוניברסיטת ייל neuropathologist לורה Manuelidis יש כבר להצעת פריון כי מחלות נגרמות במקום זאת וירוס "איטי" לא מזוהה. בינואר 2007, היא ועמיתיה פרסם מאמר דיווח מצאתי וירוס ב- 10% או פחות, שלהם התאים הנגועים scrapie בתרבות.
ההיפותזה virion מדינות TSEs נגרמות מולקולה מידע לשכפול (שהוא עשוי להיות חומצת גרעין) מאוגד PrP. TSEs רבים, כולל scrapie ו- BSE, הצג זנים עם מאפיינים ביולוגיים מסוים וברור, תכונה אשר תומכים של ההיפותזה virion לא מוסבר על-ידי prions.
הראיות לטובת השערה ויראלי כוללת:
- לאמץ וריאציה: הבדלים infectivity פריון, דגירה, symptomology או התקדמות בין מינים דומה שבין וירוסים, במיוחד RNA וירוסים
- דגירה ארוך, מהירה להיווצרות הסימפטומים דומה דלקות נגיפיות מסוימים, כגון איידס הנוצרות על-ידי HIV
- נמצאו חלקיקים דמויי ויראלי שאינם מופיעים להיות מורכבים PrP מסוימים של תאים נגועים scrapie או CJD שורות תאים. וב -תגובות כימיות של רכיב מטוהרת
מאמר זה מוענק תחת רישיון ייחוס-שיתוף זהה גירסאות מלאי יצירתי. היא משתמשת בחומר מתוך ויקיפדיה מאמר ב- "פריון" כל החומר הותאם בשימוש מתוך ויקיפדיה זמין תחת תנאי רישיון ייחוס-שיתוף זהה גירסאות מלאי יצירתי. ® ויקיפדיה עצמה הינו סימן מסחרי רשום של קרן ויקימדיה, inc.