एक prion एक संक्रामक एजेंट है कि प्रोटीन की मुख्य रूप से बना है. तिथि करने के लिए ऐसे सभी एजेंटों की खोज की गई है कि एक प्रोटीन गलत मुड़ा राज्य संचारण द्वारा प्रचार, प्रोटीन ही आत्म दोहराने के लिए और नहीं करता है प्रक्रिया मेजबान जीव में पॉलीपेप्टाइड की उपस्थिति पर निर्भर है. गलत मुड़ा prion प्रोटीन के रूप स्तनधारियों की एक किस्म में किया गया है रोगों के एक संख्या में फंसा पशुओं में गोजातीय spongiform encephalopathy (बीएसई, "पागल गाय रोग" के रूप में भी जाना जाता है) और Creutzfeldt-Jakob रोग (CJD) में सहित, इंसानों. सभी ज्ञात prion रोगों मस्तिष्क की संरचना या अन्य तंत्रिका ऊतक प्रभावित है, और सभी वर्तमान में untreatable हैं और हमेशा से रहे हैं घातक है. सामान्य उपयोग में, prion संक्रमण के सैद्धांतिक इकाई के लिए संदर्भित करता है . वैज्ञानिक संकेतन में, PRP सी prion प्रोटीन की अंतर्जात प्रपत्र (पीआरपी) है, जो ऊतकों की एक भीड़ में में पाया जाता है को संदर्भित करता है, जबकि PRP एससी PRP misfolded फार्म, कि amyloid सजीले टुकड़े और neurodegeneration के गठन के लिए जिम्मेदार है को संदर्भित करता है है.
Prions को संक्रमित करने के लिए और एक संरचना है जो असामान्य संरचित के रूप में प्रोटीन की सामान्य अणुओं को बदलने में सक्षम है में असामान्य refolding द्वारा प्रचार धारणा हैं. सभी ज्ञात prions एक amyloid गुना है, जिसमें प्रोटीन एक कसकर बांध बीटा शीट से मिलकर कुल में polymerises के गठन को प्रेरित. यह बदल संरचना बहुत स्थिर है और संक्रमित ऊतकों में जम जाता है, ऊतकों को नुकसान और कोशिका मृत्यु का कारण है. यह स्थिरता का मतलब है कि prions भौतिक और रासायनिक एजेंटों द्वारा विकृतीकरण प्रतिरोधी रहे हैं, निपटान और इन कणों की रोकथाम मुश्किल बना.
Prion प्रकार व्यवहार दिखा प्रोटीन भी कुछ कवक है, जो स्तनधारी prions को समझने की मदद करने में उपयोगी किया गया है में पाए जाते हैं. फफूंद prions, तथापि, अपने मेजबान में रोग का कारण नहीं दिखाई और भी प्रोटीन आधारित विरासत का एक फार्म के माध्यम से एक विकासवादी लाभ प्रदान कर सकते हैं.
शब्द prion एक यौगिक शब्दों जनसंपर्क oteinaceous के प्रारंभिक अक्षरों से व्युत्पन्न शब्द''और मैं nfectious''के साथ पर पर सादृश्य द्वारा शब्द viri जोडी.
Prion डिस्कवरी
विकिरण जीवविज्ञानी Tikvah Alper और गणितज्ञ जॉन स्टेनली ग्रिफ़िथ कि कुछ संक्रामक spongiform encephalopathies एक संक्रामक केवल प्रोटीन की निर्वाचकगण एजेंट की वजह से कर रहे हैं 1960 के दशक के दौरान परिकल्पना विकसित की है. इस सिद्धांत के लिए खोज की है कि रहस्यमय संक्रामक रोगों scrapie और Creutzfeldt-Jakob रोग के कारण एजेंट पराबैंगनी विकिरण (यूवी विकिरण नुकसान न्यूक्लिक एसिड) का विरोध की व्याख्या करने के लिए विकसित किया गया था. फ्रांसिस क्रिक अपने "आणविक जीव विज्ञान के केन्द्रीय हठधर्मिता" के दूसरे संस्करण में scrapie प्रचार के लिए ग्रिफ़िथ परिकल्पना केवल प्रोटीन की क्षमता महत्व को मान्यता दी. हालांकि जोर देकर कहा कि प्रोटीन से प्रोटीन या प्रोटीन से शाही सेना और डीएनए अनुक्रम जानकारी के प्रवाह इस हठधर्मिता से हुई थी "रोका", उन्होंने कहा है कि ग्रिफ़िथ परिकल्पना इस हठधर्मिता के लिए एक संभावित विरोधाभास था (हालांकि यह इतनी ग्रिफ़िथ द्वारा पदोन्नत किया गया था) . के बाद से संशोधित "हठधर्मिता" तैयार किया गया है, भाग में, तो हावर्ड Temin और डेविड बाल्टीमोर (जो 1975 में नोबेल पुरस्कार जीता) द्वारा हाल ही में रिवर्स प्रतिलेखन, प्रोटीन केवल परिकल्पना के सबूत की खोज एक के रूप में देखा जा सकता है है को समायोजित करने के लिए एक भविष्य के नोबेल पुरस्कार के लिए "सुनिश्चित करें कि शर्त".
कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय के स्टेनली बी Prusiner 1982 में घोषणा की कि उनकी टीम काल्पनिक संक्रामक prion शुद्ध था, और संक्रामक एजेंट एक विशिष्ट प्रोटीन का मुख्य रूप से शामिल है - हालांकि वे दो साल Prusiner घोषणा के बाद जब तक प्रोटीन को अलग प्रबंधन नहीं किया.
Prusiner संक्रामक एजेंट के लिए एक नाम के रूप में शब्द "prion" गढ़ा. विशिष्ट प्रोटीन है कि prion से बना था जबकि संक्रामक एजेंट एक prion नामित किया गया था, पीआर आयन पी rotein (पीआरपी) के रूप में भी जाना जाता है, हालांकि इस प्रोटीन संक्रामक और गैर संक्रामक दोनों रूपों में हो सकता है. Prusiner prions में अपने शोध के लिए 1997 में फिजियोलॉजी या चिकित्सा में नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया.
Prion संरचना
Isoforms
प्रोटीन है कि prions (पीआरपी) बना रहे हैं पूरे शरीर में स्वस्थ लोगों और जानवरों में भी पाया जाता है. हालांकि, संक्रामक सामग्री में पाया PRP एक अलग संरचना है और proteases, शरीर में एंजाइमों है कि आम तौर पर प्रोटीन टूट कर सकते हैं करने के लिए प्रतिरोधी है. प्रोटीन की सामान्य रूप PRP सी कहा जाता है, जबकि संक्रामक फार्म PRP एससी कहा जाता है -''सी'''सेलुलर' या 'आम' PRP को संदर्भित करता है है, जबकि''एससी'''scrapie' संदर्भित करता है, एक prion रोग भेड़ों में होने वाली. जबकि PRP सी अच्छी तरह से परिभाषित संरचनात्मक है, PRP एससी निश्चित रूप से polydisperse और एक अपेक्षाकृत गरीब स्तर पर परिभाषित है. PRP इन विट्रो में अन्य अधिक या कम अच्छी तरह से परिभाषित isoforms, और उनके रिश्ते के फार्म का (ओं) कि vivo में रोगजनक में गुना करने के लिए प्रेरित किया जा सकता है अभी तक स्पष्ट नहीं है.
PRP सी
PRP सी एक सामान्य कोशिकाओं की झिल्ली पर पाया प्रोटीन है. यह 209 अमीनो एसिड (मानव में), एक डाइसल्फ़ाइड बांड, 35-36 केडीए के एक आणविक वजन और एक मुख्य रूप से अल्फा पेचदार संरचना है. कई topological रूपों में मौजूद हैं, एक कोशिका की सतह फार्म glycolipid और दो transmembrane रूपों के माध्यम से लंगर डाले. इसका कार्य एक जटिल मुद्दा है कि जांच की जा जारी है. PRP सी उच्च आत्मीयता के साथ तांबा आयनों (द्वितीय) को बांधता है . इस खोज के महत्व को स्पष्ट नहीं है, लेकिन यह संभवतः संरचना या समारोह PRP संबंधित है. PRP सी proteinase कश्मीर द्वारा आसानी से पचता है और इन विट्रो में एंजाइम phosphoinositide phospholipase सी (PI-पीएलसी), जो glycophosphatidylinositol (जीपीआई) glycolipid लंगर cleaves द्वारा कोशिका की सतह से मुक्त किया जा सकता है . PRP सेल कोशिका आसंजन और vivo''में intracellular संकेत''में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने की सूचना दी गई है, और इसलिए मस्तिष्क में सेल सेल संचार में शामिल हो सकता है.
PRP एससी
PRP के संक्रामक isoform PRP एससी के रूप में जाना जाता है, संक्रामक isoform में उनकी रचना, या आकृति को बदलकर सामान्य PRP सी प्रोटीन को परिवर्तित करने में सक्षम है, यह, बारी में, प्रोटीन आपस में जिस तरह से बदल.
हालांकि सटीक 3D संरचना PRP एससी ज्ञात नहीं है, यह सामान्य α हेलिक्स संरचना की जगह में एक β पत्र संरचना के एक उच्च अनुपात है . इन असामान्य isoforms की aggregations उच्च संरचित amyloid फाइबर, जो सजीले टुकड़े फार्म जमा के रूप में. प्रत्येक फाइबर के अंत पर जो मुक्त प्रोटीन अणु देते हैं, फाइबर विकसित करने की अनुमति कर सकते हैं एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करता है. केवल एक समान संक्रामक PRP एससी के लिए एमिनो एसिड अनुक्रम के साथ PRP अणुओं बढ़ती फाइबर में शामिल कर रहे हैं .
Prion फंक्शन
यह प्रस्ताव किया गया है कि prions की वजह से neurodegeneration PRP के असामान्य कार्य करने के लिए संबंधित हो सकता है. हालांकि, prion प्रोटीन के शारीरिक समारोह में एक विवादास्पद मामला बनी हुई है. जबकि इन विट्रो प्रयोगों में से डेटा को कई भिन्न भूमिकाओं का सुझाव है, PRP पीटा चूहों पर अध्ययन केवल सीमित जानकारी प्रदान की है क्योंकि इन जानवरों प्रदर्शन केवल मामूली असामान्यताएं.
PRP और दीर्घकालिक स्मृति
वहाँ सबूत है कि PRP दीर्घकालिक स्मृति के रखरखाव में एक सामान्य कार्य हो सकता है. Maglio और उनके सहयोगियों ने पता चला है कि सामान्य सेलुलर PRP प्रोटीन के लिए जीन के बिना चूहों hippocampal दीर्घकालिक potentiation बदल दिया है.
PRP और स्टेम सेल नवीकरण
व्हाइटहेड जैव चिकित्सा अनुसंधान के लिए संस्थान से एक 2006 लेख इंगित करता है कि स्टेम कोशिकाओं पर PRP अभिव्यक्ति एक जीव अस्थि मज्जा की आत्म नवीकरण के लिए आवश्यक है कि. अध्ययन से पता चला है कि सभी लंबी अवधि के hematopoietic स्टेम कोशिकाओं अपने सेल झिल्ली पर और PRP अशक्त स्टेम कोशिकाओं के साथ hematopoietic ऊतकों सेल रिक्तीकरण के लिए वृद्धि की संवेदनशीलता का प्रदर्शन किया है कि PRP व्यक्त किया.
Prion रोग
Prions केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के भीतर extracellularly कुल amyloid, जो सामान्य ऊतकों संरचना को बाधित करने के रूप में जाना जाता सजीले टुकड़े के रूप neurodegenerative रोग का कारण. इस व्यवधान परिणामी चिमड़ा न्यूरॉन्स में रिक्तिका गठन की वजह से वास्तुकला के साथ ऊतकों में "छेद" की विशेषता है. अन्य histological परिवर्तन astrogliosis और एक सूजन प्रतिक्रिया के अभाव शामिल हैं. जबकि prion रोगों के लिए ऊष्मायन अवधि आम तौर पर काफी लंबा है, एक बार लक्षण दिखाई देते हैं रोग तेजी से प्रगति, मस्तिष्क क्षति और मौत के लिए अग्रणी. Neurodegenerative लक्षणों आक्षेप, मनोभ्रंश, गतिभंग (संतुलन और समन्वय में शिथिलता), और व्यवहार या व्यक्तित्व में परिवर्तन शामिल कर सकते हैं.
सभी ज्ञात prion रोगों, सामूहिक कहा जाता है''संक्रामक spongiform encephalopathies''(TSEs), untreatable और घातक हैं. एक टीका चूहों में विकसित किया गया है, तथापि, कि prion संक्रमण का विरोध करने के लिए मानव में एक टीका उपलब्ध कराने में अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकता है. इसके अतिरिक्त, 2006 में वैज्ञानिकों ने घोषणा की कि वे आनुवंशिक इंजीनियर मवेशी prion उत्पादन के लिए आवश्यक जीन की कमी थी - इस तरह सैद्धांतिक उन्हें बीएसई के लिए प्रतिरक्षा बनाने, यह दर्शाता है कि सामान्य घटनेवाला prion प्रोटीन की कमी चूहों scrapie prion प्रोटीन द्वारा संक्रमण के लिए प्रतिरोधी रहे हैं अनुसंधान पर निर्माण.
कई अलग अलग स्तनधारी प्रजातियों prion रोगों से प्रभावित किया जा सकता है, prion प्रोटीन (पीआरपी) के रूप में सभी स्तनधारियों में बहुत समान है. PRP में विभिन्न प्रजातियों के बीच छोटे मतभेदों के कारण यह एक prion एक प्रजाति से दूसरे करने के लिए प्रेषित किया जा रोग के लिए असामान्य है. मानव prion''रोग संस्करण रोग''Creutzfeldt-Jakob, तथापि, जो आमतौर पर मवेशियों को संक्रमित एक prion की वजह से, गोजातीय spongiform encephalopathy के कारण माना जाता है और संक्रमित मांस के माध्यम से फैलता है.
निम्नलिखित रोगों prions की वजह से कर रहे हैं.
| प्रभावित जानवर (ओं) | रोग | लिखित आशुलिपि | रोग का नाम 2 |
|---|
| भेड़ | Scrapie | | |
| बकरी |
| मवेशी | गोजातीय spongiform encephalopathy | बीएसई | पागल गाय रोग |
| मानव | Creutzfeldt-Jakob रोग | CJD |
| Kuru वर्तमान शोध से पता चलता है कि घूस के माध्यम से पशुओं में संक्रमण का प्राथमिक तरीका है. यह सोचा है कि prions मृत पशुओं के अवशेष के माध्यम से और मूत्र, लार, और शरीर के अन्य तरल पदार्थ के माध्यम से पर्यावरण में जमा किया जा सकता है. वे तो मिट्टी में मिट्टी और अन्य खनिजों के लिए बाध्य भटकती सकता है. नसबंदी संक्रामक कणों रखने न्यूक्लिक एसिड पर निर्भर करने के लिए उनके निरंतर प्रतिकृति प्रत्यक्ष कर रहे हैं. Prions, तथापि, प्रोटीन की सामान्य संस्करणों पर उनके प्रभाव से संक्रामक हैं. Prions स्टरलाइज़ इसलिए प्रोटीन की एक राज्य है जहाँ अणु सामान्य प्रोटीन के असामान्य तह प्रेरित करने में सक्षम नहीं रह गया है विकृतीकरण शामिल है. Prions आम तौर पर कर रहे हैं काफी proteases, गर्मी, विकिरण, और formalin उपचार के लिए प्रतिरोधी है, हालांकि उनके संक्रामकता इस तरह के उपचार द्वारा कम किया जा सकता है. प्रभावी परिशोधन prion प्रोटीन की hydrolysis या प्रोटीन तृतीयक संरचना की कमी या विनाश पर निर्भर करता है. उदाहरण ब्लीच, कास्टिक सोडा, और LPH जैसे मजबूत अम्लीय डिटर्जेंट शामिल हैं. एक दबाव भाप आटोक्लेव में 18 मिनट के लिए 134 सेल्सियस डिग्री (274 डिग्री फारेनहाइट) के लिए पर्याप्त रोग के एजेंट को निष्क्रिय नहीं किया जा सकता है. वर्तमान में ओजोन नसबंदी prion denature और क्रियाशीलता छोड़ना के लिए एक संभावित विधि के रूप में अध्ययन किया जा रहा है. संक्रामक स्थिति के लिए एक पूरी तरह से विकृत prion के Renaturation अभी तक हासिल नहीं किया गया है, लेकिन आंशिक रूप से विकृत prions कुछ कृत्रिम शर्तों के तहत एक संक्रामक स्थिति को renatured किया जा सकता है. विश्व स्वास्थ्य संगठन सभी गर्मी प्रतिरोधी सर्जिकल उपकरणों की नसबंदी के लिए निम्नलिखित तीन प्रक्रियाओं के किसी की सिफारिश करने के लिए सुनिश्चित करें कि वे prions के साथ नहीं दूषित कर रहे हैं: - स्वच्छ, में विसर्जित कर देना, एक पैन युक्त 1N NaOH और गुरुत्वाकर्षण विस्थापन आटोक्लेव में गर्मी 121 ° सी 30 मिनट के लिए पानी में कुल्ला, और तब प्रदर्शन दिनचर्या नसबंदी प्रक्रियाओं.
- 1N NaOH या सोडियम hypochlorite में विसर्जित (प्रति मिलियन उपलब्ध क्लोरीन 20,000 भागों), 1 घंटे के लिए पानी के हस्तांतरण के उपकरणों, एक गुरुत्वाकर्षण विस्थापन आटोक्लेव में 121 पर गर्मी ° 1 घंटे के लिए सी, स्वच्छ, और फिर नियमित नसबंदी प्रक्रियाओं प्रदर्शन करते हैं.
- 1N NaOH या सोडियम hypochlorite में विसर्जित (प्रति मिलियन उपलब्ध क्लोरीन 20,000 भागों) 1 घंटे के लिए, हटाने और पानी में कुल्ला, तो एक गुरुत्व विस्थापन (121 ° सी) में एक खुला पैन और गर्मी या एक झरझरा में लोड करने के लिए स्थानांतरण ( 134 ° C) 1 घंटे के लिए आटोक्लेव, स्वच्छ, और फिर नियमित नसबंदी प्रक्रियाओं प्रदर्शन करते हैं.
बहस चाहे prions एजेंट है जो रोग या महज एक लक्षण एक अलग एजेंट की वजह से अभी भी शोधकर्ताओं के एक अल्पसंख्यक के द्वारा बहस का कारण बनता है. निम्न अनुभागों कई contending परिकल्पना का वर्णन. एक कारण के रूप में आनुवंशिकी ''PRNP''जीन सामान्य प्रोटीन के लिए एक जीन की पहचान की गई है. Prion रोग के सभी विरासत में मिला मामलों में, वहाँ''PRNP''जीन में उत्परिवर्तन है. कई अलग अलग''PRNP''म्यूटेशन की पहचान की गई है और यह सोचा है कि किसी भी तरह म्यूटेशनों PRP सी असामान्य PRP एससी रूप में अनायास बदलने की संभावना है. ये परिवर्तन जीन भर में हो सकता है. कुछ म्यूटेशनों octapeptide दोहराने क्षेत्र के PRP एन टर्मिनल पर विस्तार शामिल है. अन्य म्यूटेशनों कि विरासत में मिला prion रोग का एक कारण के रूप में पहचान की गई है 102, 117 और 198 पदों (GSS), 178, 200, 210 और 232 (CJD) और 178 (घातक पारिवारिक अनिद्रा, एफएफआई) पर होते हैं. prion रोग के कारण छिटपुट, आनुवंशिक, और संक्रामक, या इन कारकों में से एक संयोजन हो सकता है. उदाहरण के लिए, क्रम में scrapie है, दोनों एक संक्रामक एजेंट है और एक अतिसंवेदनशील जीनोटाइप के लिए उपस्थित होने की जरूरत है. मल्टी - घटक परिकल्पना 2007 में, बायोकेमिस्ट Surachai Supattapone और डार्टमाउथ कॉलेज में उनके सहयोगियों ने संक्रामक prions के शुद्ध उत्पादित''डी Novo''परिभाषित घटकों (PRP सी, सह शुद्ध lipids, और एक कृत्रिम polyanionic अणु) से. इन शोधकर्ताओं ने यह भी पता चला है कि polyanionic prion गठन के लिए आवश्यक अणु चुनिंदा PRP अणुओं के साथ उच्च आत्मीयता परिसरों में शामिल किया गया था, उन्हें परिकल्पना है कि संक्रामक prions PRP, लिपिड, और polyanionic अणुओं सहित कई मेजबान घटकों, बजाय से बना हो सकता अग्रणी PRP अकेले एससी. भारी धातु विषाक्तता परिकल्पना Autoclavure प्रोटीन और आनुवंशिक सामग्री, रोग के एजेंट नहीं नष्ट कर देता है. प्रोटीन है कि protease प्रतिरोधी amyloidosis बन सकता है superoxide dismutase गतिविधि हासिल जब तांबा आयनों के लिए बाध्य हो सकता है. मार्क Purdey महामारी विज्ञान प्रदान की गई है विचार है कि पर्यावरण या जानवर फ़ीड में तांबा और मैंगनीज के उच्च सांद्रता के कम सांद्रता रोग के लिए नेतृत्व का समर्थन है. हाल की रिपोर्ट का सुझाव है कि मस्तिष्क धातु homeostasis के असंतुलन PRP neurotoxicity एससी जुड़े का एक महत्वपूर्ण कारण है, हालांकि अंतर्निहित तंत्र मौजूदा जानकारी के आधार पर समझाना मुश्किल है. प्रस्तावित परिकल्पना धातु चयापचय में एक PRP सी के लिए कार्यात्मक भूमिका, और यह मस्तिष्क धातु असंतुलन के कारण के रूप में जुड़े PRP एससी फार्म रोग के लिए एकत्रीकरण के कारण समारोह के नुकसान शामिल हैं . अन्य दृश्य PRP सी संबद्ध धातुओं के समुच्चय के भीतर ज़ब्ती के कारण PRP Sc द्वारा विषाक्त समारोह का लाभ सुझाव है, redox सक्रिय PRP एससी परिसरों की पीढ़ी में जिसके परिणामस्वरूप . कुछ PRP सी धातु बातचीत के शारीरिक प्रभाव में जाना जाता है, कर रहे हैं, जबकि अन्य अभी भी अस्पष्ट हैं. PRP बातचीत सी धातु के रोग निहितार्थ धातु प्रेरित oxidative क्षति, और PRP सी के कुछ उदाहरणों रूपांतरण में PRP एससी की तरह फार्म शामिल हैं. वायरल परिकल्पना केवल प्रोटीन परिकल्पना जो लगता है कि सबूत की तारीख करने के लिए सरल स्पष्टीकरण वायरल है द्वारा आलोचना की गई है. एक दशक से अधिक के लिए, येल विश्वविद्यालय neuropathologist लौरा Manuelidis प्रस्ताव किया गया है कि prion रोगों के बजाय एक अज्ञात "धीमी" वायरस की वजह से कर रहे हैं. जनवरी 2007 में, वह और उसके सहयोगियों एक 10%, या उनकी संस्कृति में scrapie संक्रमित कोशिकाओं के कम है, में एक वायरस मिल गया है रिपोर्टिंग लेख प्रकाशित किया. virion परिकल्पना कहा गया है कि TSEs से replicable सूचना (जो एक न्यूक्लिक एसिड होने की संभावना है) अणु PRP के लिए बाध्य की वजह से कर रहे हैं. Scrapie और बीएसई, विशिष्ट और विशिष्ट जैविक गुणों के साथ दिखाने के उपभेदों, एक सुविधा है जो virion परिकल्पना महसूस के समर्थकों prions के द्वारा नहीं समझाया है सहित कई TSEs,. एक वायरल परिकल्पना के पक्ष में साक्ष्य में शामिल हैं: - तनाव भिन्नता: prion संक्रामकता, ऊष्मायन, symptomology और प्रगति में प्रजातियों के बीच मतभेद जैसा दिखता है कि वायरस, विशेष रूप से आरएनए वायरस के बीच देखा
- लंबी ऊष्मायन और लक्षण की तेजी से शुरुआत एचआईवी प्रेरित एड्स जैसे कुछ वायरल संक्रमण, जैसा दिखता है
- वायरल कणों की तरह है कि PRP का बना होना प्रकट नहीं होता scrapie या CJD संक्रमित कोशिका लाइनों की कोशिकाओं में से कुछ में पाया गया है. और घटक रासायनिक प्रतिक्रियाओं शुद्ध में
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