Prion adalah agen menular yang terdiri terutama dari protein. Sampai saat ini, semua agen yang telah ditemukan menyebarkan oleh transmisi keadaan mis-folded protein; protein sendiri tidak self-replicate dan proses tergantung pada keberadaan polipeptida di organisme inang. Bentuk mis-folded prion protein telah terlibat dalam sejumlah penyakit dalam berbagai Mamalia, termasuk bovine spongiform encephalopathy (BSE, juga dikenal sebagai "penyakit sapi gila") ternak dan Creutzfeldt - Jakob penyakit (Creutzfeldt-JAKOB) pada manusia. Semua penyakit prion diketahui mempengaruhi struktur otak atau lain jaringan saraf, dan semua saat ini tak tersembuhkan dan selalu fatal. Secara umum penggunaan, prion adalah unit teoretis infeksi. Dalam notasi ilmiah, PrPC mengacu pada bentuk endogen protein prion (PrP), yang ditemukan di banyak jaringan, sementara PrPSc mengacu pada bentuk mengacaukan PrP, yang bertanggung jawab untuk pembentukan amiloid plak dan neurodegeneration.
Prion dihipotesiskan untuk menginfeksi dan menyebarkan oleh refolding normal menjadi struktur yang mampu mengubah normal molekul protein menjadi bentuk yang sangat terstruktur. Semua dikenal prion menginduksi pembentukan flip amiloid, di mana protein polymerises ke dalam suatu kelompok yang terdiri dari lembar beta yang erat dikemas. Struktur ini berubah sangat stabil dan terakumulasi dalam jaringan yang terinfeksi, menyebabkan kerusakan dan sel jaringan kematian. Stabilitas ini berarti bahwa prion tahan terhadap denaturasi oleh agen kimia dan fisika, membuat pembuangan dan penahanan partikel-partikel ini sulit.
Protein yang menampilkan prion-jenis perilaku juga ditemukan dalam beberapa spesies fungi, yang telah berguna dalam membantu untuk memahami prion mamalia. Jamur prion, namun, nampaknya tidak menyebabkan penyakit pada host mereka dan bahkan dapat memberikan keuntungan evolusi melalui formulir berbasis protein warisan.
Kata prion adalah kata majemuk yang berasal dari huruf-huruf awal kata proteinaceous'' dan sayanfectious'', dengan -di ditambahkan oleh analogi kata viripada.
Prion penemuan
Biologi radiasi Tikvah Alper dan matematikawan John Stanley Griffith mengembangkan hipotesis selama 1960-an yang beberapa penyakit spongiform encephalopathies disebabkan oleh agen menular yang hanya terdiri dari protein. Teori ini dikembangkan untuk menjelaskan penemuan bahwa agen menular misterius yang menyebabkan penyakit scrapie dan penyakit Creutzfeldt - Jakob menolak radiasi ultraviolet (radiasi UV kerusakan asam nukleat). Francis Crick mengakui pentingnya potensi Griffith hanya protein hipotesis untuk propagasi scrapie pada edisi kedua nya "dogma pusat biologi molekular". Sementara menyatakan bahwa aliran informasi urutan dari protein ke protein, atau dari protein untuk RNA dan DNA adalah "menghalangi" oleh dogma ini, ia mencatat bahwa hipotesis Griffith adalah suatu kontradiksi potensi dogma ini (meskipun itu tidak begitu dipromosikan oleh Griffith). Karena revisi "dogma" dirumuskan, sebagian, untuk menampung penemuan baru kemudian reverse transkripsi Howard Martin Temin dan David Baltimore (yang memenangkan hadiah Nobel pada tahun 1975), bukti dari hipotesis hanya protein dapat dipandang sebagai "taruhan yakin" untuk hadiah Nobel masa depan.
Stanley B. Prusiner dari University of California mengumumkan pada tahun 1982 timnya telah disucikan prion menular hipotetis, dan bahwa agen infeksi terdiri terutama dari protein spesifik - meskipun mereka tidak berhasil mengisolasi protein sampai dua tahun setelah Prusiner's pengumuman.
Prusiner diciptakan kata "prion" sebagai nama untuk agen infeksi. Sementara agen infeksi bernama prion, protein spesifik yang prion terdiri dari ini juga dikenal sebagai Prion protein (PrP), walaupun protein ini dapat terjadi baik dalam bentuk infeksi dan non-infeksi. Prusiner dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran pada tahun 1997 untuk penelitian menjadi prion.
Prion struktur
Isoforms
Protein yang prion terbuat dari (PrP) ditemukan di seluruh tubuh, bahkan orang-orang yang sehat dan hewan. Namun, PrP ditemukan di bahan menular memiliki struktur yang berbeda dan tahan terhadap protease, enzim-enzim pada tubuh yang biasanya dapat memecah protein. Bentuk protein yang biasa disebut PrPC, sementara bentuk yang menular yang disebut PrPSc -'' C'' merujuk kepada 'selular' atau 'umum' PrP, sementara '' Sc'' merujuk pada 'scrapie', penyakit prion yang terjadi pada domba. Sementara PrPC struktural terdefinisi dengan baik, PrPSc jelas polydisperse dan didefinisikan di tingkat yang relatif miskin. PrP dapat disebabkan untuk lipat menjadi lebih-atau-kurang lain baik isoforms in vitro, dan hubungannya dengan form(s) yang patogen in vivo tidak belum jelas.
PrPC
PrPc adalah protein normal yang ditemukan pada membran sel. Ini memiliki 209 asam amino (dalam manusia), satu ikatan disulfida, bobot molekul kDa 35-36 dan struktur yang terutama heliks alfa. Beberapa bentuk topologi ada; salah satu bentuk permukaan sel berlabuh melalui glycolipid dan dua bentuk transmembran. Fungsinya adalah masalah yang kompleks yang terus diselidiki. PrPc mengikat tembaga (II) ion dengan afinitas yang tinggi. Pentingnya menemukan ini tidak jelas, tetapi kemungkinan berhubungan dengan struktur PrP atau fungsi. PrPc mudah dicerna oleh proteinase k dan bisa dibebaskan dari permukaan sel in vitro oleh enzim phosphoinositide fosfolipase C (PI-PLC), yang bersatu jangkar glycolipid glycophosphatidylinositol (Internet). PrP telah dilaporkan untuk memainkan peran penting dalam adhesi sel-sel dan signaling intraselular '' in vivo'', dan oleh karena itu mungkin terlibat dalam komunikasi sel-sel otak.
PrPSc
Isoform menular dari PrP, dikenal sebagai PrPSc, mampu mengubah normal PrPC protein menjadi isoform menular dengan mengubah mereka konformasi, atau bentuk; ini, pada gilirannya, mengubah cara interconnect protein.
Meskipun struktur 3D yang tepat PrPSc tidak diketahui, memiliki proporsi yang lebih tinggi dari struktur β-lembar tempat struktur normal α-helix. Kesatuan ini abnormal isoforms bentuk yang sangat terstruktur serat amiloid, yang mengumpulkan untuk bentuk plak. Akhir masing-masing serat bertindak sebagai template ke yang gratis protein molekul dapat memasang, memungkinkan serat untuk tumbuh. Hanya PrP molekul dengan urutan asam amino yang identik PrP menularSc dimasukkan ke dalam serat berkembang.
Prion fungsi
Telah diusulkan bahwa neurodegeneration disebabkan oleh prion mungkin terkait abnormal fungsi PrP. Namun, fungsi fisiologis prion protein tetap masalah kontroversial. Sementara data dari in vitro percobaan menunjukkan banyak peran yang berbeda, studi tentang PrP knockout mouse telah menyediakan informasi terbatas hanya karena hewan-hewan ini menunjukkan hanya kecil kelainan.
PrP dan memori jangka panjang
Ada bukti bahwa PrP mungkin memiliki fungsi normal dalam pemeliharaan memori jangka panjang. Maglio dan rekan-rekannya telah menunjukkan bahwa tikus tanpa gen untuk protein PrP selular normal telah mengubah hippocampal jangka panjang potentiation.
PrP dan sel induk pembaruan
Artikel tahun 2006 dari Whitehead Institute for Biomedical Research menunjukkan ekspresi PrP sel-sel induk diperlukan untuk organisme self-renewal of sumsum tulang. Studi menunjukkan bahwa semua jangka panjang hematopoietic stem cells menyatakan PrP pada membran sel mereka dan bahwa hematopoietic jaringan dengan sel-sel induk PrP-null dipamerkan sensitivitas yang besar terhadap sel pemiskinan.
Penyakit prion
Prion menyebabkan penyakit neurodegeneratif dengan menggabungkan extracellularly dalam sistem saraf pusat untuk plak bentuk yang dikenal sebagai amiloid, yang mengganggu struktur jaringan normal. Gangguan ini dicirikan oleh "lubang" di jaringan dengan arsitektur spons yang dihasilkan karena untuk pembentukan vakuola neuron. Perubahan lain histologis termasuk astrogliosis dan tidak adanya reaksi radang. Sementara Periode inkubasi untuk penyakit prion umumnya cukup panjang, setelah gejala muncul penyakit berkembang dengan pesat, menyebabkan kerusakan otak dan kematian. Dapat termasuk neurodegeneratif gejala kejang-kejang, demensia, ataksia (keseimbangan dan koordinasi disfungsi), dan perilaku atau perubahan kepribadian.
Semua penyakit prion diketahui, disebut '' spongiform penyakit encephalopathies'' (TSEs), tak dapat ditangani dan fatal. Vaksin telah dikembangkan pada tikus, namun, yang dapat memberikan wawasan ke dalam menyediakan vaksin pada manusia untuk melawan infeksi prion. Selain itu, pada tahun 2006 ilmuwan mengumumkan bahwa mereka telah genetically engineered ternak kurang gen yang diperlukan untuk produksi prion - secara teoritis sehingga mereka kebal terhadap BSE, membangun pada penelitian yang menunjukkan bahwa tikus yang kurang protein prion yang biasanya terjadi tahan terhadap infeksi oleh scrapie prion protein.
Banyak spesies mamalia yang berbeda dapat dipengaruhi oleh penyakit prion, seperti protein prion (PrP) sangat mirip pada semua mamalia. Karena perbedaan-perbedaan kecil dalam PrP antara spesies yang berbeda tidak biasa untuk penyakit prion untuk ditransmisikan dari satu spesies lain. Penyakit prion manusia '' varian penyakit Creutzfeldt - Jakob'', namun, diyakini disebabkan oleh prion yang biasanya menginfeksi ternak, menyebabkan Bovine spongiform encephalopathy dan ditularkan melalui daging yang terinfeksi.
Berikut penyakit yang disebabkan oleh prion.
| Terpengaruh animal(s) | Penyakit | Ditulis singkatan | Nama penyakit 2 |
|---|
| domba | Scrapie | | |
| kambing |
| ternak | Bovine spongiform encephalopathy | BSE | penyakit sapi gila |
| manusia | Penyakit Creutzfeldt - Jakob | CREUTZFELDT-JAKOB |
| Kuru Peristiwa penelitian menunjukkan bahwa metode utama infeksi pada hewan adalah melalui konsumsi. Diperkirakan bahwa prion mungkin disimpan di lingkungan melalui sisa dari hewan yang mati dan melalui urin, air liur dan cairan tubuh lain. Mereka kemudian bisa berlama-lama di tanah dengan clay dan mineral lainnya. SterilisasiPartikel-partikel infeksi yang memiliki asam nukleat bergantung pada untuk mengarahkan replikasi mereka terus. Prion, bagaimanapun, infeksi oleh efeknya pada versi normal protein. Sterilisasi prion karena itu melibatkan denaturasi dari protein keadaan di mana molekul tidak lagi mampu mendorong lipat abnormal protein yang normal. Prion umumnya cukup tahan terhadap protease, panas, radiasi, dan perawatan formalin, meskipun infectivity mereka dapat dikurangi dengan perawatan tersebut. Prion efektif dekontaminasi bergantung pada protein hidrolisis atau pengurangan atau penghancuran struktur protein tersier. Contohnya bleach, soda kaustik, dan deterjen asam kuat seperti LpH. 134 derajat Celsius (274 derajat Fahrenheit) untuk 18 menit dalam autoclave uap pressurised mungkin tidak cukup untuk menonaktifkan agen penyakit. Ozon sterilisasi saat ini sedang dipelajari sebagai metode potensi untuk prion mengubah sifat sesuatu benda dan deactivation. Renaturation prion benar-benar denatured status infeksi belum dicapai, namun sebagian denatured prion dapat renatured status infektif dalam kondisi tertentu buatan. Organisasi Kesehatan Dunia merekomendasikan salah satu tiga berikut prosedur sterilisasi peralatan bedah tahan panas semua untuk memastikan bahwa mereka tidak terkontaminasi dengan prion: - Membenamkan dalam panci yang mengandung 2 1 m NaOH dan panas dalam autoclave perpindahan gravitasi pada 121 ° C selama 30 menit; bersih; Bilas dalam air; dan kemudian melakukan proses sterilisasi rutin.
- Membenamkan dalam 2 1 m NaOH atau sodium hipoklorit (20.000 bagian per juta tersedia klorin) selama 1 jam; transfer instrumen air; panas dalam autoclave perpindahan gravitasi pada 121 ° C selama 1 jam; bersih; dan kemudian melakukan proses sterilisasi rutin.
- Membenamkan dalam 2 1 m NaOH atau sodium hipoklorit (20.000 bagian per juta tersedia klorin) selama 1 jam; menghapus dan bilas dalam air, kemudian transfer ke panci terbuka dan panas dalam perpindahan gravitasi (121 ° C) atau dalam autoclave berpori-load (134 ° C) selama 1 jam; bersih; dan kemudian melakukan proses sterilisasi rutin.
PerdebatanApakah prion agen yang menyebabkan penyakit atau hanya merupakan gejala yang disebabkan oleh agen yang berbeda adalah masih diperdebatkan oleh minoritas peneliti. Bagian berikut menjelaskan beberapa hipotesis berpendapat. |
Genetika sebagai penyebab
Gen untuk normal protein telah diidentifikasi: gen '' PRNP''. Dalam semua kasus yang mewarisi Penyakit prion, ada mutasi pada gen '' PRNP''. Banyak berbeda '' PRNP'' mutasi telah diidentifikasi dan diperkirakan bahwa mutasi entah bagaimana membuat PrPC lebih mungkin untuk mengubah secara spontan menjadi bentuk PrPSc abnormal. Mutasi ini dapat terjadi sepanjang gen. Beberapa mutasi melibatkan perluasan wilayah ulangi octapeptide pada N-terminal PrP. Lain mutasi yang telah diidentifikasi sebagai penyebab penyakit prion warisan terjadi pada posisi 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (Creutzfeldt-JAKOB) dan 178 (Fatal Familial Insomnia, FFI). Penyebab penyakit prion dapat sporadis, genetik, dan menular, atau kombinasi faktor-faktor ini. Sebagai contoh, untuk memiliki scrapie, infeksi dan genotipe rentan harus hadir.
Hipotesis multi
Pada tahun 2007, biokimiawan Surachai Supattapone dan rekan-rekannya di Dartmouth College diproduksi dimurnikan menular prion '' de novo'' dari komponen yang ditetapkan (PrPC, lipid co-purified, dan molekul sintetis polyanionic). Para peneliti ini juga menunjukkan bahwa molekul polyanionic yang diperlukan untuk pembentukan prion selektif dimasukkan ke dalam tinggi-affinity kompleks dengan PrP molekul, memimpin mereka untuk berhipotesis bahwa menular prion mungkin terdiri dari beberapa host komponen, termasuk molekul PrP, lemak, dan polyanionic, daripada PrPSc sendirian.
Hipotesis keracunan logam berat
Autoclavure menghancurkan protein dan bahan genetik, tidak agen penyakit.
Protein yang dapat menjadi tahan protease Amiloidosis dapat memperoleh superoksida dismutase aktivitas ketika terikat untuk ion tembaga.
Mark Purdey telah memberikan epidemiologi untuk mendukung gagasan bahwa konsentrasi rendah dari tembaga dan tinggi konsentrasi mangan dalam lingkungan atau hewan feed memimpin untuk penyakit.
Laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa ketidakseimbangan otak homeostasis logam adalah penyebab signifikan PrPSc-terkait neurotoxicity, meskipun mekanisme yang mendasari sulit untuk menjelaskan berdasarkan informasi yang sudah ada. Mengajukan hipotesis termasuk peran fungsional untuk PrPC dalam metabolisme logam, dan hilangnya fungsi ini karena untuk agregasi untuk penyakit terkait PrPSc bentuk sebagai penyebab otak ketidakseimbangan logam. Pandangan lainnya menyarankan mendapatkan fungsi beracun oleh PrPSc berkat penyerapan PrPC-terkait logam dalam agregat, mengakibatkan generasi aktif redoks PrPSc kompleks. Implikasi fisiologis dari beberapa PrPC-logam interaksi yang diketahui, sementara yang lain masih belum jelas. Implikasi patologis PrPC-interaksi logam termasuk logam-induced oksidatif kerusakan, dan dalam beberapa kasus konversi PrPC untuk PrPSc-seperti bentuk.
Hipotesis virus
Hipotesis hanya protein telah dikritik oleh orang-orang yang merasa bahwa penjelasan sederhana dari bukti-bukti untuk tanggal virus. Selama lebih dari satu dekade, ahli Universitas Yale Laura Manuelidis telah mengusulkan bahwa prion penyakit yang disebabkan bukan oleh virus "lambat" teridentifikasi. Bulan Januari 2007, ia dan koleganya menerbitkan sebuah artikel laporan telah menemukan virus di 10% atau kurang, mereka terinfeksi scrapie pada kultur sel.
Hipotesis virion menyatakan bahwa TSEs disebabkan oleh molekul informasi ditiru (yang cenderung menjadi asam nukleat) terikat untuk PrP. Banyak TSEs, termasuk scrapie dan BSE, menunjukkan strain dengan spesifik dan berbeda sifat biologis, sebuah fitur yang pendukung dari hipotesis virion merasa tidak dijelaskan oleh prion.
Bukti yang mendukung hipotesis virus meliputi:
- Ketegangan variasi: perbedaan prion infectivity, inkubasi, symptomology dan perkembangan di antara spesies yang menyerupai terlihat antara virus, terutama virus RNA
- Inkubasi yang panjang dan cepat onset gejala menyerupai beberapa infeksi virus, seperti diinduksi HIV AIDS
- Viral-seperti partikel yang nampaknya tidak terdiri dari PrP telah ditemukan di beberapa sel atau Creutzfeldt-JAKOB-terinfeksi scrapie sel baris. dan komponen yang dimurnikan reaksi kimia
Artikel ini berlisensi di bawah Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Menggunakan bahan dari Wikipedia artikel "Prion" semua materi diadaptasi digunakan dari Wikipedia tersedia di bawah Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Wikipedia ® itu sendiri adalah merek dagang terdaftar dari Wikimedia Foundation, Inc