Un prione è un agente infettivo che è composto principalmente da proteine. Ad oggi, tutti gli agenti in modo tale che sono stati scoperti da propagare la trasmissione di un mis-piegato stato proteine; stessa proteina non auto-replicarsi e il processo dipende dalla presenza del polipeptide nell'organismo ospite. Il mis-piegato forma della proteina prionica è stato implicato in una serie di malattie in una varietà di mammiferi, tra cui l'encefalopatia spongiforme bovina (BSE, nota anche come "morbo della mucca pazza") nei bovini e la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) in gli esseri umani. Tutte le malattie da prioni noto incidere sulla struttura del cervello o altri tessuti neurali, e tutti sono attualmente incurabile e sempre mortale. Nell'uso generale, prione si riferisce all'unità teorica di infezione. In notazione scientifica, PrP C si riferisce alla forma endogena della proteina prionica (PrP), che si trova in una moltitudine di tessuti, mentre la PrP Sc si riferisce alla forma mal ripiegate di PrP, che è responsabile della formazione delle placche amiloidi e neurodegenerazione.
I prioni sono ipotizzate di infettare e propagarsi da ripiegamento anomalo in una struttura che è in grado di convertire le molecole normale della proteina nella forma anormalmente strutturato. Tutti i prioni noto indurre la formazione di amiloide una piega, in cui la proteina polimerizza in un aggregato costituito da fitto foglietti beta. Questa struttura alterata è estremamente stabile e si accumula nei tessuti infetti, causando danni ai tessuti e cellule morte. Questa stabilità significa che i prioni sono resistenti alla denaturazione da agenti chimici e fisici, rendendo smaltimento e contenimento di queste particelle difficile.
Le proteine prioniche che mostrano un comportamento di tipo si trovano anche in alcuni funghi, che è stato utile per aiutare a capire prioni mammiferi. Prioni fungine, tuttavia, non sembrano causare la malattia nei loro ospiti e può anche conferire un vantaggio evolutivo attraverso una forma di base di proteine eredità.
Il prione parola è una parola composta deriva dalle lettere iniziali delle parole oteinaceous pr''e''i nfectious, con-on aggiunto, per analogia, viri parola.
Prioni Discovery
La radiazione biologo Tikva Alper e il matematico John Stanley Griffith ha sviluppato l'ipotesi nel corso del 1960 che alcune encefalopatie spongiformi trasmissibili sono causate da un agente infettivo costituito esclusivamente da proteine. Questa teoria è stata sviluppata per spiegare la scoperta che il misterioso agente infettivo che causa la scrapie malattie e la malattia di Creutzfeldt-Jakob resistito radiazioni ultraviolette (raggi UV danni acidi nucleici). Francis Crick ha riconosciuto l'importanza potenziale della proteina sola ipotesi di Griffith per la propagazione della scrapie nella seconda edizione del suo "dogma centrale della biologia molecolare". Pur affermando che il flusso di informazioni di sequenza dalle proteine alle proteine, o da proteine a RNA e DNA è stato "impedito" di questo dogma, egli ha osservato che l'ipotesi di Griffith era una contraddizione potenziale di questo dogma (anche se non è stato così promosso da Griffith) . Dato che la rivista "dogma" è stato formulato, in parte, per accogliere l'allora recente scoperta di trascrizione inversa da Howard Temin e David Baltimore (che ha vinto il Premio Nobel nel 1975), la prova della proteina sola ipotesi potrebbe essere visto come un "scommessa sicura" per un futuro premio Nobel.
Stanley B. Prusiner dell'Università della California ha annunciato nel 1982 che la sua squadra aveva purificato il prione ipotetico infettive, e che l'agente infettivo consisteva principalmente di una proteina specifica - anche se non sono riusciti a isolare la proteina fino a due anni dopo l'annuncio di Prusiner.
Prusiner ha coniato il "prione" parola come un nome per l'agente infettivo. Mentre l'agente infettivo è stato nominato un prione, la proteina specifica, che era composto il prione di è anche conosciuto come lo ione Pr P rotein (PrP), anche se questa proteina possono essere presenti in forme infettive e non infettive. Prusiner ha ricevuto il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 1997 per le sue ricerche sui prioni.
La struttura dei prioni
Isoforme
La proteina che sono fatti di prioni (PrP) si trova in tutto il corpo, anche nelle persone sane e gli animali. Tuttavia, PrP trovato in materiale infetto ha una struttura diversa ed è resistente alle proteasi, enzimi nel corpo che normalmente può scomporre le proteine. La forma normale della proteina è chiamata PrP C, mentre la forma infettiva è chiamata PrP Sc - la''C''si riferisce al 'cellulare' o PrP 'comune', mentre il''Sc''si riferisce alla 'scrapie', una malattia da prioni si verificano negli ovini. Mentre PrP C è strutturalmente ben definito, PrP Sc è certamente polidisperse e definito ad un livello relativamente povero. PrP può essere indotto a passare in altri più o meno definiti isoforme in vitro, e il loro rapporto alla forma (s) che sono patogeni in vivo non è ancora chiaro.
PrP C
PrP C è una proteina normale trovato sulle membrane delle cellule. Dotato di 209 amminoacidi (nell'uomo), un legame disolfuro, un peso molecolare di 35-36 kDa e una struttura prevalentemente alfa-elicoidale. Esistono diverse forme topologiche; una forma della superficie delle cellule ancorate via glicolipidi e due forme transmembrana. La sua funzione è una questione complessa che continua ad essere studiata. PrP C lega di rame (II) ioni con alta affinità. Il significato di questa osservazione non è chiara, ma si riferisce probabilmente per PrP struttura o funzione. PrP C è facilmente digerito dal proteinasi K e può essere liberato dalla superficie cellulare in vitro dall'enzima fosfoinositide fosfolipasi C (PI-PLC), che spacca il glycophosphatidylinositol (GPI) ancora glicolipide. PrP è stato segnalato a svolgere ruoli importanti nella cellula-cellula di adesione e di segnalazione intracellulare''in''vivo, e può quindi essere coinvolte nella comunicazione cellula-cellula nel cervello.
PrP Sc
L'isoforma infettive di PrP, noto come PrP Sc, è in grado di convertire le normali proteine PrP C nel isoforma infettive cambiando la loro conformazione, o la forma, questa, a sua volta, altera il modo in cui le proteine di interconnessione.
Sebbene l'esatta struttura 3D di PrP Sc non è noto, ha una percentuale più alta di β-sheet struttura al posto della normale struttura α-elica. Aggregazioni di queste isoforme anomala forma fibre amiloidi altamente strutturato, che si accumulano a formare placche. Alla fine di ogni fibra si comporta come un modello sul quale molecole di proteine libero può allegare, permettendo la fibra a crescere. Solo le molecole PrP con una sequenza identica aminoacidi al infettive PrP Sc sono incorporati nella fibra in crescita.
Funzione prioni
E 'stato proposto che la neurodegenerazione da prioni possono essere correlati alla funzione anormale di PrP. Tuttavia, la funzione fisiologica della proteina prionica rimane una questione controversa. Mentre i dati da esperimenti in vitro suggeriscono molti ruoli diversi, gli studi sui topi knockout PrP hanno fornito solo informazioni limitate perché questi animali presentano solo lievi anomalie.
PrP e memoria a lungo termine
Ci sono prove che PrP può avere una normale funzione nel mantenimento della memoria a lungo termine. Maglio e colleghi hanno dimostrato che i topi senza il gene per la proteina PrP normale cellulare hanno modificato dell'ippocampo potenziamento a lungo termine.
PrP e rinnovamento delle cellule staminali
Un articolo del 2006 del Whitehead Institute per la Ricerca Biomedica indica che l'espressione di PrP sulle cellule staminali è necessario per un organismo auto-rinnovamento del midollo osseo. Lo studio ha dimostrato che tutti a lungo termine delle cellule staminali ematopoietiche espresso PrP sulla loro membrana cellulare e che i tessuti emopoietici con PrP-nullo cellule staminali esposti maggiore sensibilità alla deplezione delle cellule.
Malattie da prioni
I prioni causano malattie neurodegenerative aggregando extracellulare all'interno del sistema nervoso centrale a formare placche conosciuta come amiloide, che disturbano la normale struttura del tessuto. Questo disturbo è caratterizzato da "buchi" nel tessuto con conseguente architettura spugnoso a causa della formazione di vacuoli nei neuroni. Altri cambiamenti istologici includono astrogliosi e l'assenza di una reazione infiammatoria. Durante il periodo di incubazione per le malattie da prioni è generalmente piuttosto lungo, i sintomi compaiono dopo la malattia progredisce rapidamente, causando danni cerebrali e morte. Neurodegenerative sintomi possono includere convulsioni, demenza, atassia (equilibrio e disfunzione coordinamento), e cambiamenti comportamentali o della personalità.
Tutte le malattie da prioni note, chiamate collettivamente''''encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE), sono incurabili e mortali. Un vaccino è stato sviluppato sui topi, tuttavia, che possa fornire una conoscenza fornendo un vaccino sugli esseri umani a resistere alle infezioni da prioni. Inoltre, nel 2006 gli scienziati hanno annunciato di aver geneticamente bestiame privi di un gene necessario per la produzione di prioni - quindi teoricamente che li rende immuni alla BSE, sulla base di ricerche che indicano che i topi privi della proteina prionica normalmente si verificano sono resistenti alle infezioni da parte della proteina prionica scrapie.
Molte specie diverse di mammiferi possono essere affetti da malattie da prioni, come la proteina prionica (PrP) è molto simile in tutti i mammiferi. A causa di piccole differenze di PrP tra specie diverse è insolito per una malattia da prioni per essere trasmesso da una specie all'altra. La malattia da prioni''variante umana di Creutzfeldt-Jakob, la malattia'', tuttavia, si crede che sia causata da un prione che infetta il bestiame in genere, causando l'encefalopatia spongiforme bovina ed è trasmessa attraverso carne infetta.
Le seguenti malattie sono causate da prioni.
| Animali colpiti (s) | Malattia | Scritto stenografia | Nome della malattia 2 |
|---|
| pecora | Scrapie | | |
| capra |
| bestiame | Encefalopatia spongiforme bovina | BSE | mucca pazza |
| umano | Malattia di Creutzfeldt-Jakob | CJD |
| Kuru La ricerca attuale suggerisce che il metodo principale di infezione negli animali è attraverso l'ingestione. Si pensa che i prioni possono essere depositati per l'ambiente attraverso i resti di animali morti e attraverso le urine, saliva e altri fluidi corporei. Possono poi indugiare nel terreno legandosi ai argilla e altri minerali. Sterilizzazione Particelle infettive in possesso di acido nucleico dipendono per la loro diretta replica continua. I prioni, tuttavia, sono infettivi per il loro effetto sulle versioni normali della proteina. Sterilizzazione prioni comporta quindi la denaturazione delle proteine a uno stato in cui la molecola non è più in grado di indurre il ripiegamento anomalo delle proteine normali. I prioni sono generalmente abbastanza resistente alle proteasi, calore, radiazioni, e trattamenti di formalina, sebbene la loro infettività può essere ridotto di tali trattamenti. Decontaminazione dei prioni efficace si basa su idrolisi delle proteine o la riduzione o la distruzione di strutture proteiche terziaria. Gli esempi includono candeggina, soda caustica, e forti detergenti acidi come LpH. 134 gradi Celsius (274 gradi Fahrenheit) per 18 minuti in autoclave a vapore pressurizzato potrebbe non essere sufficiente per disattivare l'agente della malattia. Sterilizzazione dell'ozono è attualmente studiato come un potenziale metodo per denaturare prioni e la disattivazione. Rinaturazione di un prione completamente denaturato allo stato infettivo non è ancora stato raggiunto, i prioni tuttavia parzialmente denaturato può essere rinaturati di uno stato infettivo in determinate condizioni artificiali. L'Organizzazione Mondiale della Sanità raccomanda una delle seguenti tre procedure per la sterilizzazione di tutti gli strumenti chirurgici resistente al calore per assicurare che non sono contaminati da prioni: - Immergere in una padella contenente NaOH 1N e calore in una gravità cilindrata autoclave a 121 ° C per 30 minuti, pulire, sciacquare in acqua, e quindi eseguire processi di sterilizzazione di routine.
- Immergere in 1N NaOH o ipoclorito di sodio (20.000 parti per milione di cloro disponibile) per 1 ora; strumenti di trasferimento di acqua, calore in una gravità cilindrata autoclave a 121 ° C per 1 ora, pulito, e poi eseguire processi di sterilizzazione di routine.
- Immergere in 1N NaOH o ipoclorito di sodio (20.000 parti per milione di cloro disponibile) per 1 ora, rimuovere e sciacquare in acqua, poi il trasferimento in un tegame aperto e calore in una gravità cilindrata (121 ° C) o in un carico poroso ( 134 ° C) autoclave per 1 ora, pulito, e poi eseguire processi di sterilizzazione di routine.
Dibattito Se i prioni sono l'agente che causa la malattia o semplicemente un sintomo causato da un agente diverso è ancora dibattuta da una minoranza di ricercatori. Le sezioni seguenti descrivono varie ipotesi contendenti. Genetica come causa Un gene per la proteina normale è stato identificato: la''PRNP gene''. In tutti i casi ereditaria della malattia da prioni, c'è una mutazione nel gene''PRNP''. Molti diversi''PRNP''mutazioni sono state identificate e si pensa che le mutazioni in qualche modo PrP C più propensi a cambiare spontaneamente nella forma anomala PrP Sc. Queste mutazioni possono verificarsi in tutto il gene. Alcune mutazioni comportano l'espansione della regione ripetere octapeptide al N-terminale della PrP. Altre mutazioni che sono stati identificati come causa di malattia da prioni ereditato verificarsi in posizioni 102, 117 e 198 (GSS), 178, 200, 210 e 232 (CJD) e 178 (Fatal Familial Insomnia, FFI). La causa della malattia da prioni possono essere sporadiche, genetiche e infettive, o una combinazione di questi fattori. Per esempio, in modo da avere la scrapie, sia un agente infettivo e un genotipo suscettibile devono essere presenti. Multi-componente ipotesi Nel 2007, il biochimico Surachai Supattapone ei suoi colleghi del Dartmouth College prodotto purificato prioni infettivi''de novo''da componenti definiti (PrP C, co-purificato lipidi, e una molecola sintetica polianionici). Questi ricercatori hanno inoltre dimostrato che la molecola polianionici necessari per la formazione del prione è stato incorporato in modo selettivo ad alta affinità complessi con le molecole PrP, portandoli a ipotizzare che i prioni infettivi può essere composto da componenti host, tra cui PrP, lipidi e molecole polianionici, piuttosto che PrP Sc solo. Ipotesi di avvelenamento da metalli pesanti Autoclavure distrugge proteine e materiale genetico, non l'agente della malattia. La proteina che può diventare amiloidosi resistente alle proteasi possono guadagnare l'attività superossido dismutasi quando si lega a ioni di rame. Mark Purdey ha fornito epidemiologia per sostenere l'idea che basse concentrazioni di rame e alte concentrazioni di manganese nell'ambiente o animale portare alla malattia. Rapporti recenti suggeriscono che lo squilibrio della omeostasi cervello metallo è una causa significativa di PrP-Sc associati neurotossicità, anche se i meccanismi alla base sono difficili da spiegare in base alle informazioni esistenti. Ipotesi proposte comprendono un ruolo funzionale di PrP C nel metabolismo dei metalli, e la perdita di questa funzione a causa di aggregazione della malattia associata forma PrP Sc come la causa dello squilibrio del cervello metallo. Altre viste suggerire guadagno di funzione tossica da PrP Sc a causa di sequestro di PrP-C associata metalli all'interno degli aggregati, con conseguente generazione di redox-attivi complessi PrP Sc. Le implicazioni fisiologiche di alcuni C-metallo interazioni PrP sono noti, mentre altri sono ancora poco chiari. Le implicazioni patologiche di PrP C-metal interazione comprendono metallo-indotta danno ossidativo, e in alcuni casi la conversione di PrP C a Sc-come forma PrP. Ipotesi virale La proteina sola ipotesi è stata criticata da coloro che ritengono che la spiegazione più semplice delle prove fino ad oggi è virale. Per più di un decennio, l'Università di Yale neuropatologo Laura Manuelidis ha proposto infatti che le malattie da prioni sono invece causate da un virus non identificato "lento". Nel gennaio 2007, lei ei suoi colleghi hanno pubblicato un articolo che riporta di aver trovato un virus nel 10%, o meno, dei loro scrapie cellule infettate in coltura. L'ipotesi afferma che virione TSE sono causati da una molecola replicabile informativo (che è probabile che sia un acido nucleico) legato a PrP. EST Molti, tra cui la scrapie e la BSE, ceppi di spettacolo con proprietà biologiche specifiche e distinte, una caratteristica che i sostenitori delle ipotesi si sentono virione non è spiegato da prioni. Prove a favore di una ipotesi virale comprende: - Ceppo variazione: differenze di infettività dei prioni, incubazione, sintomatologia e la progressione tra le specie è simile a quello visto tra virus, in particolare virus a RNA
- L'incubazione lunga e rapida insorgenza dei sintomi assomiglia alcune infezioni virali, come l'HIV-AIDS indotta
- Particelle simil-virali che non sembrano essere composto di PrP sono stati trovati in alcune delle cellule di scrapie-CJD o infettati da linee cellulari. e in reazioni chimiche componente depurata
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