En Prioner er en smittekilde som består hovedsakelig av protein. Hittil, overføres alle slike agenter som har blitt oppdaget ved å overføre en mis-folded protein tilstand; proteinet selv self-replicate ikke, og prosessen er avhengig av tilstedeværelse av polypeptide i vert organisme. Mis-folded form av prioner proteinet har vært innblandet i en rekke sykdommer i en rekke pattedyr, inkludert kugalskap (BSE, også kjent som "kugalskap") i storfe og Creutzfeldt - Jakobs sykdom (Creutzfeldt-Jakobs SYKDOM) i mennesker. Alle kjente prionsykdommer påvirker strukturen i hjernen eller andre neural vev, og alle er nå untreatable, og er alltid fatal. Generelt bruk, Prioner refererer til den teoretiske enheten av infeksjon. I Eksponentiell notasjon refererer PrPC til skjemaet endogen av prioner protein (PrP), som er funnet i et mangfold av vev, mens PrPSc refererer til misfolded form av PrP, som er ansvarlig for dannelsen av amyloid og Friedrich neurodegeneration.
Prions er antatt å infisere og spredd av refolding på en unormal måte i en struktur som er kjøpedyktig konvertere vanlige molekyler av proteinet i skjemaet på en unormal måte strukturert. Alle kjent prions indusere dannelsen av en amyloid fold, der proteinet polymerises inn i en aggregasjon som består av tett pakket beta ark. Denne endrede strukturen er ekstremt stabile og akkumuleres i infiserte vev, forårsaker skade og celle død i vev. Denne stabiliteten betyr at prions er motstandsdyktig mot Denaturering av kjemiske og fysiske agenter, gjør salg og forvaring av disse partikler vanskelig.
Proteiner viser Prioner-virkemåten er også funnet i enkelte sopp, som har vært nyttig å bidra til å forstå antropomorfiske prions. Fungal prions, men synes ikke å forårsake sykdom i deres verter og kan selv gi en evolusjonær fordel gjennom en form for protein-baserte arv.
Ordet Prioner er et sammensatt ord som er avledet fra de første bokstavene i ordene proteinaceous'' og jegnfectious'', med -på lagt til av analogi til det ordet viripå.
Prioner Discovery
Stråling biolog Tikvah Alper og matematiker John Stanley Griffith utviklet hypotesen på 1960-tallet som enkelte smittsomme spongiform encephalopathies er forårsaket ved en smittekilde som består utelukkende av proteiner. Denne teorien ble utviklet for å forklare funnet at den mystiske smittekilde forårsaker sykdommer Skrapesyke og Creutzfeldt - Jakobs sykdom motstått ultrafiolett stråling (UV-stråling skader nucleic syrer). Francis Crick anerkjent den potensielle betydningen av Griffith bare protein hypotesen for overføringen av Skrapesyke i den andre utgaven av hans "sentrale dogme molekylærbiologi". Mens å hevde at flyten av sekvens informasjon fra protein til protein, eller fra protein RNA og DNA var "utelukket" av denne dogme, bemerket han at Griffiths hypotese var en potensiell motstrid til denne dogme (selv om det ikke var så fremmes av Griffith). Siden revidert "dogme" ble formulert, delvis å få plass til den daværende nylige oppdagelsen av omvendt transkripsjon av Howard Temin og David Baltimore (hvem som vant Nobelprisen i 1975), kan bevis på hypotesen bare protein bli sett på som en "sikker bet" for en fremtidig Nobelprisen.
Stanley B. Prusiner av University of California annonsert i 1982 at teamet hans hadde renset hypotetisk smittsomme prioner, og at smittekilde besto hovedsakelig av en bestemt protein - selv om de ikke gjorde klarer å isolere proteinet inntil to år etter Prusiners kunngjøring.
Prusiner laget ordet "Prioner" som navn på den smittsomme agenten. Mens smittekilde ble oppkalt etter en prioner, er bestemt protein som Prioner var sammensatt av også kjent som Prion protein (PrP), selv om dette proteinet kan oppstå både i infeksjonssykdommer og ikke-smittsomme skjemaer. Prusiner ble tildelt Nobelprisen i medisin eller fysiologi i 1997 for sin forskning i prions.
Prioner struktur
Isoforms
Protein som prions er laget av (PrP) er funnet i hele kroppen, selv i sunne mennesker og dyr. PrP som er funnet i smittsomme materiale har imidlertid en annen struktur og er motstandsdyktig mot proteases skal dannes, enzymer i kroppen som vanligvis kan bryte ned proteiner. Den normale formen av proteinet kalles PrPC, mens smittsomme skjemaet kalles PrPSc -'' C'' refererer til "mobilnettet" eller "vanlig" PrP, mens '' Sc'' refererer til 'Skrapesyke', en Prioner sykdom forekommer i sauer. Mens PrPC er strukturelt veldefinerte, PrPSc er absolutt polydisperse og definert på et relativt dårlig nivå. PrP kan induserte å kaste inn andre mer eller mindre veldefinerte isoforms in vitro, og deres forhold til skjemaene som er pathogenic i vivo er ennå ikke klart.
PrPC
PrPc er en vanlig protein som finnes på membraner av celler. Den har 209 aminosyrer (i mennesker), en disulfide obligasjon, en molekylvekt 35-36 kDa og en hovedsakelig alpha-helical struktur. Det finnes flere topologisk skjemaer; en celle-overflate form forankret via glycolipid og to transmembrane former. Dens funksjon er en sammensatt problemstilling som fortsetter å bli undersøkt. PrPc binder kobber (II) ioner med høy affinitet. Betydningen av dette funnet er ikke klart, men det er antagelig relatert til PrP struktur eller funksjon. PrPc er lett fordøyd av proteinase k og kan bli frigjort fra cellen overflaten in vitro av enzym phosphoinositide phospholipase C (PI-PLC), som innstiftet glycophosphatidylinositol (GPI) glycolipid anker. PrP har blitt rapportert å spille viktige roller i celle-celle vedheft og intracellular signalnettverk '' in vivo'', og kan derfor være involvert i celle-celle-kommunikasjon i hjernen.
PrPSc
Smittsomme isoformen av PrP, kjent som PrPSc, er kjøpedyktig konvertere vanlige PrPC proteiner i smittsomme isoformen ved å endre deres conformation eller figur; Dette, i sin tur, endrer måten interconnect proteiner.
Selv om nøyaktig 3D strukturen i PrPSc ikke er kjent, har en høyere andel av β-arks strukturen i stedet for vanlig α-helix-strukturen. Samlinger av disse unormal isoforms skjemaet svært strukturert amyloid fiber som akkumuleres til skjemaet Plaketter. På slutten av hver fiber fungerer som en mal som gratis protein molekyler kan knytte, slik at fiber for å vokse. Bare PrP molekyler med en identisk aminosyre sekvensen til smittsomme PrPSc er innarbeidet i de voksende fiber.
Prioner-funksjonen
Det har blitt foreslått at neurodegeneration forårsaket av prions kan være relatert til unormal funksjon av PrP. Funksjonen fysiologiske av prioner protein, men er fortsatt en kontroversiell sak. Mens data fra in vitro eksperimenter tyder på mange ulike roller, har studier på PrP utstansing mus gitt bare begrenset informasjon fordi disse dyrene viser bare mindre unormalt.
PrP og langsiktige minne
Det er dokumentert at PrP har en vanlig funksjon i vedlikehold av lang sikt minne. Maglio og kolleger har vist at mus uten gener for normale mobilnettet PrP protein har endret hippocampal langsiktige hypertrophie.
PrP og stem celle fornyelse
En 2006-artikkel fra Whitehead Institutt for biomedisinsk forskning viser at PrP uttrykk på stilk celler er nødvendig for en organisme self-renewal av bein margtransplantasjon. Studien viste at alle langsiktige hematopoietic stilk celler uttrykt PrP på sin celle membran og hematopoietic vev med PrP er null stilk celler utstilt økt følsomhet for celle ozonlaget.
Prioner sykdom
Prions forårsake neurodegenerative sykdom ved å samle extracellularly i sentralnervesystemet til skjemaet Plaketter kjent som amyloid, som kan forstyrre den normale vev-strukturen. Dette avbruddet er preget av "hull" i vev med resulterende spongy arkitektur grunnet vacuole-formasjonen i neurons. Andre histological endringer omfatter astrogliosis og fravær av en provoserende reaksjon. Mens Inkubasjonstid for prionsykdommer er vanligvis ganske lang, en gang symptomer vises sykdommen utvikler seg raskt, fører til hjernen skader og død. Neurodegenerative symptomene kan omfatte krampetrekninger, demens, ataxia (balanse og koordinasjon dysfunction), og atferdsmessige eller personlighet endringer.
Alle kjente prionsykdommer, samlet kalt '' smittsomme spongiform encephalopathies'' (TSEs), er untreatable og kritisk. En vaksine har blitt utviklet i mus, men som kan gi innsikt i å tilby en vaksine i mennesker til å motstå Prioner infeksjoner. I tillegg, i 2006 kunngjorde forskere at de hadde genetisk utviklet storfe mangler en nødvendig gene for Prioner produksjon - dermed teoretisk gjøre dem uimottakelig til BSE, bygge på forskning som viser at mus mangler normalt forekommende Prioner protein er motstandsdyktig mot infeksjon av Skrapesyke Prioner protein.
Mange forskjellige pattedyrarter arter kan bli påvirket av prionsykdommer, som Prioner protein (PrP) er svært like i alle pattedyr. Grunnet små forskjeller i PrP mellom forskjellige arter er det uvanlig for en Prioner sykdommen overføres fra én Art til en annen. Menneskelige Prioner sykdommen '' variant Creutzfeldt - Jakobs sykdom '', men antas å være forårsaket av en Prioner som vanligvis infiserer storfe, forårsaker kugalskap og overføres via infisert kjøtt.
Følgende sykdommer forårsakes av prions.
| Berørt dyret | Sykdom | Written stenografi | Sykdom navn 2 |
|---|
| sauer | Skrapesyke | | |
| geit |
| storfe | Kugalskap | BSE | kugalskap |
| menneskelige | Creutzfeldt - Jakobs sykdom | CREUTZFELDT-JAKOBS SYKDOM |
| Kuru Gjeldende forskning tyder på at det er den primære metoden for infeksjon i dyr gjennom inntak. Det er antatt at prions kan avsettes i miljøet gjennom restene av døde dyr og via urin og spytt andre kroppen væske. De kan deretter nøle i jord ved binding til leire og andre mineraler. SteriliseringSmittsomme partikler ha nucleic acid er avhengige av for direkte deres fortsatte replikering. Prions, men er smittsomme ved deres effekt på vanlig versjoner av proteinet. Steriliseringen prions derfor omfatter Denaturering av proteinet til en tilstand der molekylet er ikke lenger i stand å indusere unormal folding av normal proteiner. Prions er generelt ganske motstandsdyktig mot proteases skal dannes, varme, stråling og formalin behandlinger, selv om deres infectivity kan reduseres ved slike behandlinger. Effektiv Prioner decontamination, avhengig av protein hydrolyse eller reduksjon eller ødeleggelse av protein tertiær struktur. Eksempler inkluderer blekemiddel, caustic brus og sterk syreholdig vaskemidler som LpH. 134 grader Celsius (274 grader Fahrenheit) for 18 minutter i et trykk damp autoklav kan ikke være nok til å deaktivere agent for sykdom. Ozon sterilisering er tiden blir studert som en potensiell metode for Prioner denature og deactivation. Gjennopprette den naturlige tilstanden av en fullstendig denaturert Prioner smittsomme status har ennå ikke blitt nådd, men delvis utarmet prions kan være renatured til en infective status under visse kunstige betingelser. Verdens helseorganisasjon anbefaler at noen av følgende tre fremgangsmåter for sterilisering av alle Varmebestandig kirurgiske instrumenter for å sikre at de ikke er forurenset med prions: - Lev i pan som inneholder 1N NaOH og varme i en gravitasjon-forskyvning autoklav på 121 ° C i 30 minutter; Rengjør; Skyll i vann; og deretter utføre rutinemessige sterilisering prosesser.
- Lev i 1N NaOH eller natrium hypokloritt (20.000 deler per million tilgjengelig klor) for 1 time; Overfør instrumenter til vann; varmen i en gravitasjon-forskyvning autoklav på 121 ° C for 1 time; Rengjør; og deretter utføre rutinemessige sterilisering prosesser.
- Lev i 1N NaOH eller natrium hypokloritt (20.000 deler per million tilgjengelig klor) for 1 time; fjerne og skyll i vann, deretter overføre til en åpen Panorer og varme i en gravitasjon-forskyvning (121 ° C) eller i en porøs belastning (134 ° C) autoklav for 1 time; Rengjør; og deretter utføre rutinemessige sterilisering prosesser.
DebattenOm prions er agent som forårsaker sykdommen eller bare et symptom som er forårsaket av en annen agent er fortsatt diskutert av et mindretall av forskere. Delene nedenfor beskriver flere motstridende hypoteser. |
Genetikk som en årsak
Gene for normale proteinet er identifisert: '' PRNP'' genet. I alle arvede tilfeller av prioner sykdom finnes det en mutasjon i '' PRNP'' genet. Mange ulike '' PRNP'' mutasjoner er blitt identifisert, og det antas at mutasjoner noe gjøre PrPC mer sannsynlig å forandre spontant til unormal PrPSc -skjemaet. Disse mutasjoner kan oppstå i hele genet. Noen mutasjoner innebærer utvidelse av octapeptide gjenta regionen til N-Terminus fra PrP. Andre mutasjoner som har blitt identifisert som en årsak til arvede Prioner sykdom forekommer på posisjoner 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (Creutzfeldt-Jakobs SYKDOM) og 178 (Fatal familiære søvnløshet, FFI). Årsaken til Prioner sykdom kan være sporadiske, genetisk, og smittsomme eller en kombinasjon av disse faktorene. For eksempel, hvis du vil at Skrapesyke, må både en smittekilde og et utsatt genotype være til stede.
Multi-Component-hypotesen
I 2007 produserte biochemist Surachai Supattapone og hans kolleger ved Dartmouth College renset smittsomme prions '' de novo'' fra definerte komponenter (PrPC, co-purified lipider og en syntetisk polyanionic molekyl). Disse forskerne viste også at polyanionic molekyl kreves for Prioner formasjonen selektivt ble innlemmet i høy affinitet komplekser med PrP molekyler, fører dem til hypothesize at smittsomme prions kan bestå av flere vert-komponenter, inkludert PrP, lipid og polyanionic molekyler, i stedet for PrPSc alene.
Heavy metal forgiftning hypotese
Autoclavure ødelegger protein og genetisk materiale, ikke agent for sykdom.
Protein som kan bli protease motstandsdyktig amyloidosis kan få superoxide dismutase aktivitet når bundet til kobber ioner.
Mark Purdey har gitt epidemiologi å støtte ideen at lave konsentrasjoner av kobber og høye konsentrasjoner av mangan i miljøet eller dyr strømmen føre til sykdom.
Nyere rapporter tyder på at ubalansen av hjernen metall Homeostase er en vesentlig årsak til PrPSc-assosiert neurotoxicity, selv om de underliggende mekanismene er vanskelig å forklare basert på eksisterende informasjon. Foreslått hypoteser inkluderer en funksjonell rollen for PrPC i metall metabolisme, og tap av denne funksjonen grunnet sammendragsnivåer for sykdommen tilknyttede PrPSc -skjemaet som årsak til hjernen metall ubalanse. Andre visninger foreslå gevinst på giftig funksjonen ved PrPSc grunnet sequestration av PrPC-tilknyttede metaller innen oppsamlinger, noe som resulterer i generasjonen av redoks-aktiv PrPSc komplekser. Fysiologiske implikasjonene av noen PrPC-metall interaksjoner er kjent, mens andre er fortsatt uklart. Patologisk implikasjonene av PrPC-metall samhandling inkludere metall-indusert oxidative skade, og i noen tilfeller konvertering av PrPC til PrP-Sc-liker skjemaet.
Viral hypotese
Hypotesen bare protein har blitt kritisert av de som føler at den enkleste forklaringen av bevis til dato er viral. I mer enn et tiår, har Yale University neuropathologist Laura Manuelidis vært foreslår at Prioner sykdommer skyldes i stedet en uidentifisert "langsom" virus. I januar 2007 publisert hun og hennes kolleger en artikkel rapportering å ha funnet et virus i 10% eller mindre, med sine Skrapesyke-infiserte celler i kultur.
Virion-hypotesen slår fast at TSEs er forårsaket av en repliserbar informativt molekyl (som er trolig bli et nucleic acid) bundet til PrP. Mange TSEs, inkludert Skrapesyke og BSE, Vis påkjenningen med bestemte og distinkt biologiske egenskaper, en funksjon som tilhengere av virion-hypotesen føler ikke er forklares med prions.
Bevis i favør av en viral hypotese inkluderer:
- Belastning variant: forskjeller i infectivity av prioner, incubation, symptomology og progresjon blant arter ligner som sett mellom virus, spesielt RNA virus
- Lang inkubasjon og rask utbruddet av symptomene ligner noen viral infeksjoner, for eksempel HIV-indusert AIDS
- Viral-lignende partikler som ikke synes å være sammensatt av PrP har blitt funnet i noen av cellene i Skrapesyke - eller Creutzfeldt-Jakobs SYKDOM-infiserte cellelinjer. og i renset komponenten kjemiske reaksjoner
Denne artikkelen er lisensiert under Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Den bruker materiale fra Wikipedia-artikkel om "Prioner" alt materiale tilpasset brukes fra Wikipedia er tilgjengelig under betingelsene i Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Wikipedia ® seg selv er et registrert varemerke for Wikimedia Foundation, Inc.