Un prion este unui agent infecțios care este compus în principal din proteine. Până în prezent, toți acești agenți care au fost descoperite propaga prin transmiterea unui stat proteine mis-folded; proteina sine nu self-replicate şi procesul depinde de prezența polypeptide în organismul gazdă. Mis-folded forma proteinei prionice a fost implicat într-un număr de boli într-o varietate de mamifere, inclusiv encefalopatia spongiformă bovină (ESB, de asemenea, cunoscut ca "boala vacii nebune") în vite şi bolii Creutzfeldt - Jacob (CJD) la om. Toate bolile cunoscut prionice afectează structura creierului sau alte ţesuturi neuronale, şi toate sunt în prezent netratabile şi sunt întotdeauna fatală. În general utilizarea, prion se referă la unitatea teoretice de infecţie. În notaţie ştiinţifică, PrPC se referă la formularul endogene proteinei prion (PPR), care se găseşte într-o multitudine de ţesuturi, în timp ce PrPSc se referă la forma al PrP, care este responsabil pentru formarea de plachete amyloid şi neurodegeneration.
Prionilor sunt ipotetice a infecta şi propaga prin refolding anormal într-o structură care este capabil de a converti normală moleculelor de proteină în forma anormal structurate. Toate cunoscute prionilor induce formarea de un ori amyloid, în care conținutul de proteine polymerises într-un agregat constând din beta ambalate strâns foi. Această structură modificat este extrem de stabil şi se acumulează în țesut infectat, cauzând ţesutului daune și celulare moarte. Această stabilitate înseamnă că sunt rezistente la denaturarea agenţilor fizice şi chimice, făcând eliminare şi izolare ale acestor particule dificilă prionilor.
Proteine care prezintă comportamentul de tip prion sunt, de asemenea, găsite în unele ciuperci, care a fost utilă în a ajuta să înţeleagă mamifere prionilor. Prionilor fungice, cu toate acestea, nu par a provoca o boală la gazdele lor şi chiar şi conferă un avantaj evolutiv printr-o formă de moştenirea pe bază de proteine.
Word prion este un cuvânt compus derivate din literele iniţiale din cuvintele proteinaceous'' şi infectious'', cu -pe adăugate prin analogie cuvântul viripe.
Prion descoperire
Radiații biolog Tikvah Alper și matematicianul John Stanley Griffith dezvoltat ipoteza în anii 1960 că unele encefalopatiile spongiforme transmisibile sunt cauzate de un agent infecțios care constau doar din proteine. Această teorie a fost dezvoltat pentru a explica descoperirea că agentul infecțios misterios provoacă boli scrapiei și bolii Creutzfeldt - Jacob rezistat radiaţiile ultraviolete (radiațiile UV daune acizi nucleici). Francis Crick recunoscut importanța potențială Griffith doar-în-proteine ipoteza scrapiei înmulțire în a doua ediţie a lui "dogma Central de biologie moleculară". În timp ce afirmând că fluxul de informaţii secvenţă din proteine de proteine sau din proteine de ARN şi ADN-ul a fost "imposibile" de această dogma, el a menţionat că ipoteza lui Griffith a fost o contradicţie potenţial pentru acest dogma (deși aceasta nu a fost atât promovată de Griffith). Deoarece revizuit "dogma" a fost formulată, în parte, pentru a găzdui transcrierea inversă de Howard Temin şi David Baltimore (care a câștigat Premiul Nobel în 1975), apoi-recent descoperirea dovada ipoteza proteine-doar s-ar putea fi văzută ca un pariu"sigur" pentru viitorul laureat al Premiului.
Stanley B. Prusiner de la Universitatea din California a anunţat în 1982 că echipa sa a avut purificat ipotetic prion infecţioase, şi că agentul infecţioase a constat în principal de o proteină specifice - deşi acestea nu au reușit să izoleze proteina de până la doi ani după anunţul lui Prusiner.
Prusiner a inventat termenul "prion" ca un nume pentru agentul infecțios. În timp ce agentul infecţioase a fost numit un prion, proteina specifice care prion era compusă din este, de asemenea, cunoscut ca Prion protein (PPR), deşi acest proteine pot apărea atât în forme infecţioase şi non-infecţioase. Prusiner s-a acordat Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1997 pentru cercetările sale în prionilor.
Structura prion
Isoforms
Proteina prionilor realizate din (PPR) este găsit în întreg organismul, chiar şi în oameni sănătoşi şi animale. Cu toate acestea, PrP găsite în material infecțios are o structură diferită şi este rezistente la proteaze, enzime în organism, care poate rupe în mod normal în jos de proteine. Forma normală de proteine este numit PrPC, în timp ce forma infecţioase este numit PrPSc -'' C'' se referă la PrP "celulare" sau "comune", în timp ce '' Sc'' se referă la 'scrapie', o boală prion la ovine. În timp ce PrPC este structural bine definite, PrPSc este, cu siguranţă, polydisperse şi definite la nivelul relativ sărace. PrP poate fi indusă de ori în alte mai mult sau mai puţin bine definite isoforms in vitro, şi relaţia lor cu machetele care sunt patogene in vivo nu este încă clar.
PrPC
PrPc este o proteină normală găsite pe membranele celulelor. Ea are 209 aminoacizi (la om), un disulfură de obligaţiuni, greutate moleculară kDa 35-36 şi o structură în principal alfa-elicoidale. Există mai multe forme topologice; o celulă formă suprafaţă ancorate via glycolipid și două formulare transmembranar. Funcţia sa este o problemă complexă, care continuă să fie analizată. PrPc se leagă de cupru (II) ionii cu mare afinitate. Semnificaţia această constatare nu este clar, dar probabil se referă la structura PrP sau funcţia. PrPc este uşor de digerat de proteinase k şi poate fi eliberat la suprafață celulară in vitro de enzime phosphoinositide phospholipase C (PI-PLC), care se scindează ancora glycolipid glycophosphatidylinositol (GROPI). PrP a fost raportată să joace roluri importante în celulă celulă aderența și semnalizare intracelulari '' in vivo'', şi, prin urmare, pot fi implicate în comunicarea celulă celulă din creier.
PrPSc
Isoform infecţioase a PrP, cunoscut ca PrPSc, este capabil de a converti normală PrPC proteine în isoform infecţioase prin schimbarea lor de conformație, sau forme; aceasta, la rândul său, modifică modul interconectare de proteine.
Deşi structura 3D exactă a PrPSc nu este cunoscută, ea are o proporţie mai mare de structura β-foaie în loc de normal α-helix structura. Colonii de aceste forma isoforms anormale foarte structurat fibre amyloid, care se acumulează la forma plachete. La sfârşitul fiecărei fibre acţionează ca un şablon pe care pot atașa moleculelor de proteină gratuit, care să permită fibra să crească. Numai PrP molecule cu o secvenţă de aminoacizi identice la infecţioase PrPSc sunt încorporate în creştere fibra.
Funcţia prion
S-a propus că neurodegeneration cauzate de prionilor poate fi legată de funcţia anormală a PrP. Cu toate acestea, funcția fiziologică proteinei prionice rămâne o problemă controversată. În timp ce datele de la experimentele in vitro sugerează mai multe roluri diferite, studii pe şoareci de knock-out PrP au furnizat numai informaţii limitate, deoarece aceste animale expune numai minore de anomalii.
PrP şi memorie pe termen lung
Există dovezi că PrP poate avea o funcție normală de întreținere de lungă durată memorie. Maglio şi colegii săi au arătat că şoareci fără genele pentru normală proteine celulare PrP au modificat hippocampal potenţarea pe termen lung.
Reînnoirea PrP şi celule stem
Un articol 2006 la Institutul Whitehead pentru cercetare biomedicală indică faptul că PrP expresie pe celule stem este necesar de un organism de sine-reînnoire a măduvei osoase. Studiul a arătat că celulele stem pe termen lung de hematopoietică toate exprimat PrP pe lor membranei celulare şi că țesuturile hematopoietică cu celule stem PrP-null expuse sensibilitate crescută la epuizarea celulelor.
Prion bolii
Prionilor cauza bolilor neurodegenerative prin agregarea extracellularly în cadrul sistemului nervos central pentru a forma plachete cunoscut ca amyloid, care perturba structura de ţesut normală. Această perturbare este caracterizat de "gauri" în țesutul cu arhitectura spongioasă rezultantă datorită formarea vacuole în neuroni. Alte modificările histologice includ astrogliosis şi lipsa de o reacţie inflamatorie. În timp ce perioada de incubație prion bolilor este în general destul de lungă, o dată simptomele apar ce boala progreseaza rapid, ceea ce duce la deteriorarea creierului şi de moarte. Neurodegenerative simptomele pot include convulsii, dementa, Ataxie (disfuncţie de echilibru şi coordonare), şi comportamentale sau modificări de personalitate.
Toate bolile cunoscut prionice, denumite în continuare "encefalopatiei spongiforme transmisibile '' (est), sunt netratabile şi fatale. Un vaccin a fost dezvoltat la şoareci, cu toate acestea, care pot oferi o perspectivă în furnizarea un vaccin la om să reziste prion infecţii. În plus, în 2006 oamenii de ştiinţă a anunţat că au avut proiectat genetic vite lipseşte o genă necesare pentru producerea prion - teoretic făcând astfel le imun la ESB, bazându-se pe cercetare indicând că șoareci lipsit proteinei prion care apar în mod normal sunt rezistente la infecţia cu scrapie proteinei prion.
Multe specii de mamifere diferite poate fi afectată de boli prion, ca proteina prion (PPR) este foarte similar în toate mamiferele. Datorită diferențelor mici în PrP între diferitele specii este neobişnuit pentru o boală prion să fie transmis dintr-o specie la altul. Boala prion umane '' varianta bolii Creutzfeldt - Jacob '', cu toate acestea, este considerat a fi cauzate de o prion care de obicei infecteaza bovine, care provoacă encefalopatiei spongiforme Bovine și sunt transmise prin carne infectate.
Următoarele boli sunt cauzate de prionilor.
| Afectate animalului(animalelor) | Boala | Scurtătura de scris | Numele bolii 2 |
|---|
| oaie | Scrapie | | |
| capră |
| vite | Encefalopatia spongiformă bovină | ESB | boala vacii nebune |
| uman | Bolii Creutzfeldt - Jacob | CJD |
| Kuru Actuale de cercetare sugerează că metoda primara de a infecției la animalele este prin ingerare. Se crede că prionilor pot fi depozitate în mediu prin intermediul rămâne a animalelor moarte prin intermediul urină, salivă, şi a altor fluide ale corpului. Ei apoi poate persista în sol legare la argila si alte minerale. SterilizareParticule infecţioase care posedă acidului nucleic sunt dependent de ea directă reproducerea lor continuă. Prioni, cu toate acestea, sunt infecțioase prin efectul lor pe versiuni normale de proteine. Sterilizarea prioni, prin urmare, implică denaturarea proteinei într-un stat în cazul în care nu mai este capabil de a induce pliere anormale de proteine normală moleculei. Prionilor sunt în general destul de rezistente la proteaze, căldură, radiații și formalină tratamente, deşi infecțiozitate lor poate fi redus prin aceste tratamente. Prion eficiente de decontaminare se bazează pe proteine hidroliza sau reducerea sau distrugerea a structurii proteinelor terţiar. Exemplele includ bleach, sodei caustice, şi puternic detergenți acide cum ar fi LpH. 134 grade Celsius (274 grade Fahrenheit) pentru 18 minute într-o autoclavă jetului de abur nu poate fi suficient pentru a dezactiva agentul bolii. Sterilizare la ozonul este de în prezent studiată ca o metodă de potenţial pentru prion denatura şi deactivation. Renaturation de un complet denaturat prion la statutul infecţioase nu a fost încă atins, însă prionilor parţial denaturat poate fi renatured la un statut infecțios anumite condiții artificiale. Organizaţia Mondială a sănătăţii recomandă oricare dintre următoarele trei proceduri pentru sterilizarea instrumentelor de chirurgicale rezistentă la căldură toate pentru a se asigura că nu sunt contaminate cu prionilor: - Se scufundă într-o tigaie care conțin 1N NaOH și se încălzește într-un greutate-deplasare autoclavă la 121 ° C pentru 30 de minute; curat; se spală în apă; şi apoi efectuaţi procesele de sterilizare rutină.
- Se scufundă în 1N NaOH sau de hipoclorit de sodiu (20.000 părți per milion de clor disponibil) timp de 1 oră; Transferul instrumentelor la apă; încălzește într-un greutate-deplasare autoclavă la 121 ° C timp de o oră; curat; şi apoi efectuaţi procesele de sterilizare rutină.
- Se scufundă în 1N NaOH sau de hipoclorit de sodiu (20.000 părți per milion de clor disponibil) timp de 1 oră; îndepărtează și se clătesc în apă, apoi transferă o tigaie deschise și se încălzesc în greutate-deplasament (121 ° C) sau într-o autoclavă poros de sarcină (134 ° C) timp de 1 oră; curat; şi apoi efectuaţi procesele de sterilizare rutină.
DezbatereDacă prionilor sunt agentul care provoacă boala sau doar un simptom cauzate de un agent de diferite este încă dezbătută de către o minoritate de cercetători. Următoarele secţiuni descriu mai multe ipoteze rivale. |
Genetica ca o cauză
A fost identificată o genă proteina normale: gena '' PRNP''. În toate cazurile moştenite prion bolii, există o mutaţie în gena '' PRNP''. Multe diferite '' PRNP'' mutaţii au fost identificate și se crede că Mutațiile face cumva PrPC mai susceptibile de a schimba spontan în formular PrPSc anormale. Aceste mutații pot să apară în întreaga gena. Unele mutaţii implică extinderea octapeptide regiune se repetă la N-terminal de PrP. Celelalte mutaţii care au fost identificate ca o cauză a moştenit prion bolii apar la pozițiile 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (CJD) şi 178 (Fatal insomnie Familial, FFI). Cauza bolii prion poate fi sporadice, genetice, şi infecţioase, sau o combinație a acestor factori. De exemplu, pentru a avea scrapiei, atât unui agent infecțios și un genotip sensibile trebuie să fie prezente.
Ipoteza multi
În 2007, biochimist Surachai Supattapone şi colegii săi de la Dartmouth College produs prionilor infecțios purificat '' de novo'' din componente definite (PrPC, co-purified lipidelor şi o moleculă polyanionic sintetic). Aceste cercetătorii au arătat că molecula polyanionic necesare pentru formarea prion selectiv a fost încorporată în high-affinity complexe cu PrP molecule, conducându-i la ipoteza că prionilor infecţioase poate fi compus din elemente multiple gazdă, inclusiv molecule PrP, lipide şi polyanionic, mai degrabă decât PrPSc singur.
Ipoteza otrăvirii metale grele
Autoclavure distruge proteine si material genetic, nu agentul bolii.
Proteina care pot deveni amiloidoza rezistente la protează pot obţine superoxid dismutase activitate atunci când legat la ionii de cupru.
Mark Purdey a furnizat epidemiologia pentru a sprijini ideea că concentrații scăzute de cupru și ridicate concentrații de mangan în mediul sau animal feed duce la boli.
Rapoarte recente sugerează că dezechilibrul a creierului metal homeostaziei este o cauză semnificativă a PrPSc-asociate neurotoxicitatea, deşi mecanismele care stau la baza sunt greu de explicat pe baza informațiilor existente. Propus ipoteze includ un rol funcţional pentru PrPC în metabolismul metalice, şi pierderea acestei funcții datorită agregare de boală asociate PrPSc forma drept cauza de dezechilibru metal creierului. Alte vizualizări sugerează câştig funcţiei toxice de PrPSc datorită punerea sub sechestru a PrPC-asociate metale în interiorul agregatelor, care rezultă din generarea de redox-active PrPSc complexe. Implicaţiile fiziologice unele PrPC-interacţiuni metalice sunt cunoscute, în timp ce altele sunt încă neclar. Implicaţiile patologice PrPC-metal interacţiune includ daunele oxidative induse de metal, în unele cazuri transformarea PrPC la un PrPSc-ca formă.
Ipoteza virale
Ipoteza proteine-doar a fost criticată de către cei care se simt că explicaţia cea mai simplă de probă dată este virale. Pentru mai mult de un deceniu, Universitatea Yale neuropathologist Laura Manuelidis a fost propune că prion boli sunt cauzate în loc de un virus "lent" neidentificate. În ianuarie 2007, ea si colegii ei a publicat un articol de raportare că am găsit un virus în 10% sau mai mică, din celulele lor infectaţi cu scrapie în cultura.
Ipoteza virion afirmă că est sunt cauzate de o moleculă reproductibilă informativ (care este probabil să fie o concentrație de acid nucleic) legat la PrP. Multe est, inclusiv scrapiei și ESB, arată tulpinile cu proprietățile biologice specifice şi distincte, o caracteristică care suporterii ipoteza virion simt nu este explicată prin prionilor.
Dovezi în favoarea o ipoteză virale include:
- Tulpina variaţie: diferenţe în prion infecțiozitate, incubare, symptomology şi progresia între specii se aseamănă cu care văzut între viruşi, mai ales RNA viruşi
- Incubare timp şi rapid instalarea simptomelor seamănă cu unele infecţii virale, cum ar fi induse de HIV SIDA
- Particulele virale-cum ar fi care nu par a fi formată din PrP au fost găsite în unele dintre celulele infectate de scrapie sau CJD linii celulare. în componenta purificat reacții chimice
Acest articol este licenţiat sub Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Se foloseşte material din Wikipedia este disponibil sub termenii Licenţei Creative Commons Attribution-ShareAlikearticol pe "Prion" adaptat toate materialele utilizate la Wikipedia. Wikipedia ® sine este marcă înregistrată a Wikimedia Foundation, Inc.