Прионов является инфекционный агент, который состоит в основном из белка. На сегодняшний день все такие агенты, которые были обнаружены распространяются путем передачи неправильно сложенными белка государства; белка сама по себе не самовоспроизведению, и этот процесс зависит от наличия полипептида в организм хозяина. Неправильно сложенной формы прионных белков был вовлечен в ряд заболеваний в различных млекопитающих, в том числе коровьей губчатой энцефалопатии (BSE, также известный как "коровье бешенство") у крупного рогатого скота и болезни Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) в людей. Все известные заболевания прионов влияет на структуру мозга или других нервных тканей, и все они в настоящее время неизлечимыми и всегда заканчивается смертельным исходом. В целом использование, прион относится к теоретической единицы инфекции. В научных обозначений, PrP C относится к эндогенным формы прионных белков (PrP), который находится во множестве тканей, в то время как PrP Sc относится к неправильно свернутых форма PrP, который отвечает за образование амилоидных бляшек и нейродегенеративные.
Прионы предположили заразить и распространяются по рефолдинг ненормально в структуру, которая умеет конвертировать нормальной молекулы белка в аномально структурированном виде. Все известные прионы вызывают образование амилоидных раза, в которых белок полимеризуется в совокупности, состоящей из плотно упакованных бета-листы. Это изменило структуру чрезвычайно стабильна и накапливается в инфицированной ткани, что приводит к повреждению тканей и гибели клеток. Эта стабильность означает, что прионы устойчивы к денатурации химических и физических факторов, что делает удаление и сдерживания этих частиц трудно.
Белки показывает прионных типа поведения также найдены в некоторых грибов, которая была полезна для понимания млекопитающих прионы. Грибковые прионы, однако, похоже, не вызывают заболевания у своих хозяев и могут даже придать эволюционное преимущество через форму на основе белков наследования.
Слово прион это сложное слово происходит от начальных букв слов oteinaceous пр.''и''я nfectious, с-на добавить по аналогии со словом Viri далее.
Прионы Discovery
Излучения биолог Тиква Альпер и математик Джон Стэнли Гриффит разработал гипотезу в 1960-х, что некоторые передающиеся губчатые энцефалопатии вызваны инфекционного агента, состоящие исключительно из белков. Эта теория была разработана, чтобы объяснить открытие, что таинственный инфекционным агентом, вызывающим заболевания скрепи и болезни Крейтцфельдта-Якоба сопротивлялся ультрафиолетового излучения (УФ-повреждений излучения нуклеиновых кислот). Фрэнсис Крик признала потенциальную важность Гриффит белка только гипотеза скрепи распространения во втором издании своей «Центральная догма молекулярной биологии". Утверждая, что поток информации о последовательности от белка к белку, или от белка к РНК и ДНК была "исключена" этой догме, он отметил, что гипотеза Гриффитса был потенциал противоречии с этой догмы (хотя это было не так способствует Гриффит) . С пересмотренным "догма" была сформулирована, в частности, для размещения то-Недавнее открытие обратной транскрипции Говард Темин и Дэвид Балтимор (который получил Нобелевскую премию в 1975), доказательство белка только гипотеза может рассматриваться как «верная ставка» для будущего лауреата Нобелевской премии.
Стэнли Б. Prusiner из Университета Калифорнии объявил в 1982 году, что его команда была очищенная гипотетической инфекционных прионов, и что инфекционный агент состоял в основном из специфического белка - хотя им не удалось выделить белок лишь спустя два года после объявления Prusiner в.
Prusiner придумал слово "прион" в качестве названия для инфекционного агента. В то время как инфекционный агент был назван прионов, специфического белка, что прион входили также известен как ион Pr P rotein (PrP), хотя этот белок может происходить как при инфекционных и неинфекционных форм. Prusiner был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1997 году за исследования в прионы.
Прионы Структура
Изоформ
Белок, который прионы сделаны из (PrP) встречается по всему телу, даже у здоровых людей и животных. Тем не менее, PrP найти в инфекционный материал имеет другую структуру и устойчива к протеаз, ферментов в организме, что может нормально расщепляют белки. Нормальная форма белка называется PrP C, в то время как инфекционные форма называется PrP Sc -''С''относится к "сотовой" или "общее" PrP, а''''наук относится к "скрепи, прионных болезней, происходящих в овец. Хотя PrP C структурно четко, PrP Sc, конечно полидисперсных и определены на относительно низкий уровень. PrP может быть вызван складывать в другие, более или менее четко определенные изоформы в пробирке, и их отношение к форме (ы), которые являются патогенными в естественных условиях пока не ясно.
PrP C
PrP C является нормальной белка, обнаруженного на мембранах клеток. Он имеет 209 аминокислот (у человека), один дисульфидные связи, молекулярная масса 35-36 кДа и главным образом альфа-спиральную структуру. Несколько топологической формы существуют, один клеточной поверхности форме якорь через гликолипидов и две формы трансмембранного. Его функция является сложным вопросом, который продолжает быть расследованы. PrP C связывает меди (II) ионы с высоким сродством. Значение этого открытия не ясно, но предположительно относится к PrP структуры или функции. PrP C легко усваивается протеиназы К и могут быть освобождены от поверхности клетки в пробирке с помощью фермента фосфоинозитидного фосфолипазы С (PI-PLC), который расщепляет glycophosphatidylinositol (GPI) гликолипид якорь. PrP, как сообщается, играют важную роль в межклеточной адгезии и внутриклеточной сигнализации''в''естественных условиях, и поэтому могут быть вовлечены в межклеточной коммуникации в мозге.
PrP Sc
Инфекционные изоформы PrP, известный как PrP Sc, способен превратить нормального PrP C белков в инфекционные изоформы путем изменения их конформации, или форму, а это в свою очередь, изменяет способ соединения белков.
Хотя точной 3D структуры PrP Sc не известно, она имеет более высокую долю β-лист структуре вместо нормального α-спиральной структуры. Скопления этих ненормальных изоформы формы хорошо структурированный амилоидные волокна, которые накапливаются с образованием бляшек. Конце каждого волокна выступает в качестве шаблона, на котором свободные молекулы белка могут быть связаны, что позволяет волокна расти. Только PrP молекулы с идентичной аминокислотной последовательности с инфекционными PrP Sc включены в растущий слой.
Прионы Функция
Было высказано предположение, что нейродегенеративные вызванных прионы могут быть связаны с нарушением функции из PrP. Тем не менее, физиологические функции прионных белков остается спорным вопросом. Хотя данные в пробирке эксперименты позволяют предположить, много разнородных ролей, исследования на мышах PrP нокаутом предоставили лишь ограниченную информацию, потому что эти животные проявляют лишь незначительные отклонения.
PrP и долговременной памяти
Существует доказательство того, что PrP может иметь нормальную функцию в поддержании долговременной памяти. Маглио и его коллеги показали, что мыши без гена для нормального клеточного белка PrP изменили гиппокампа долгосрочного потенцирования.
PrP и стволовых клеток обновление
2006 Статья из Уайтхед Институт медико-биологических исследований показывают, что PrP выражение стволовых клеток необходимо для организма самообновлению костного мозга. Исследование показало, что все долгосрочные гемопоэтических стволовых клеток выразил PrP на их клеточной мембраны и кроветворных тканей с PrP-нуль стволовых клеток выставлены повышенная чувствительность к ячейке истощения.
Прионных болезней
Прионы причиной нейродегенеративных заболеваний путем агрегирования внеклеточно в пределах центральной нервной системы с образованием бляшки известный как амилоида, которые нарушают нормальную структуру ткани. Это нарушение характеризуется "дыры" в тканях с последующей губчатой архитектуры из-за вакуоли образование в нейронах. Другие гистологические изменения включают astrogliosis и отсутствие воспалительной реакции. В то время как инкубационный период для прионных заболеваний, как правило, довольно долго, как только появляются симптомы заболевания быстро прогрессирует, приводя к повреждению мозга и смерти. Нейродегенеративных симптомы могут включать судороги, деменция, атаксия (баланс и координацию дисфункция), и поведенческие или изменения личности.
Все известные прионных болезней, совместно именуемые''передающиеся губчатые энцефалопатии''(ПГЭ), являются неизлечимыми и смертельными. Вакцина была разработана на мышах, однако, что может дать представление о предоставлении вакцины на людях, чтобы противостоять прионных инфекций. Кроме того, в 2006 году ученые объявили, что они генетически скота не хватает необходимых генов для прионных производства - таким образом, теоретически делает их иммунитет к BSE, опираясь на исследования о том, что мыши, лишенные обычно встречающиеся прионных белков устойчивых к инфекции белок прион скрепи.
Много различных видов млекопитающих могут быть затронуты прионных заболеваний, а прионных белков (PrP) очень похож у всех млекопитающих. Из-за небольших различий в PrP между различными видами это необычно для прионных инфекций, передаваемых от одного вида к другому. Прионных болезней человека''вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба'', однако, как полагают, вызвано прионов, которые обычно поражает крупный рогатый скот, в результате чего коровьей губчатой энцефалопатии и передается через зараженное мясо.
Следующие заболевания вызваны прионами.
| Пострадавшие животных (ы) | Болезнь | Письменные сокращение | Болезнь имя 2 |
|---|
| овца | Скрепи | | |
| козел |
| крупный рогатый скот | Коровьей губчатой энцефалопатии | БФБ | коровье бешенство |
| человек | Крейтцфельдта-Якоба | CJD |
| Куру Современные исследования показывают, что основной способ заражения животных через рот. Считается, что прионы могут быть депонированы в окружающую среду через останки мертвых животных и с мочой, слюной и другими жидкостями организма. После этого они могут задерживаться в почве, связываясь с глиной и другими минералами. Стерилизация Инфекционные частиц, обладающих нуклеиновых кислот зависят от его прямому их дальнейшего тиражирования. Прионы, однако, являются инфекционные их влияние на нормальную версии белка. Стерилизация прионы поэтому включает в себя денатурация белка в состояние, когда молекулы уже не в состоянии вызвать ненормальное складывающиеся нормальных белков. Прионы, как правило, довольно устойчив к протеаз, тепла, радиации и формалина лечения, хотя их инфекционности может быть уменьшена на такое лечение. Эффективное обеззараживание прионных опирается на гидролиза белка или снижение или уничтожение третичной структуры белка. Примеры включают отбеливатель, каустической соды, и сильные моющие средства кислые, такие как ЛПХ. 134 градусов по Цельсию (274 градусов по Фаренгейту) в течение 18 минут в автоклаве под давлением пара не может быть достаточно для отключения агента заболевания. Озон стерилизации в настоящее время изучается в качестве потенциального метода для денатурации прионов и дезактивации. Ренатурации полностью денатурированной прионов к инфекционным статусом еще не была достигнута, однако частично денатурированным прионы могут быть ренатурируется к инфекционным статусом при определенных искусственных условиях. Всемирная организация здравоохранения рекомендует любой из следующих трех процедур для стерилизации всех жаропрочных хирургических инструментов, чтобы гарантировать, что они не загрязнены прионы: - Погрузить в кастрюлю содержащие 1N NaOH и тепла в тяжести смещения автоклаве при температуре 121 ° С в течение 30 минут; чистые, промыть в воде, а затем выполнять рутинные процессы стерилизации.
- Погрузить в 1N NaOH или натрия гипохлорита (20 000 частей на миллион хлора) в течение 1 часа, передача документов на воду, тепло в тяжести смещения автоклаве при температуре 121 ° С в течение 1 часа; чистой, а затем выполнять рутинные процессы стерилизации.
- Погрузить в 1N NaOH или натрия гипохлорита (20 000 частей на миллион хлора) в течение 1 часа; снять и промыть в воде, затем переносить их на открытой сковородке и тепла в тяжести смещения (121 ° C) или в пористых нагрузки ( 134 ° C) автоклаве в течение 1 часа, чистые, а затем выполнять рутинные процессы стерилизации.
Дебаты Ли прионы агент, который вызывает болезнь или просто симптомами различных агент до сих пор обсуждается меньшинство исследователей. Следующие разделы описывают несколько конкурирующих гипотез. Генетика как причина Ген для нормального белка была определена:''''PRNP гена. Во всех случаях унаследовал прионных заболеваний, есть мутация в гене''PRNP''. Много различных''''PRNP мутации были выявлены и считается, что мутации каким-то образом сделать PrP C более вероятно, изменится спонтанно в ненормальные формы PrP Sc. Эти мутации могут происходить во время ген. Некоторые мутации связаны с расширением октапептид региона повторить в N-терминал PrP. Другие мутации, которые были идентифицированы как причина наследственных прионных болезней приходится на позиции 102, 117 и 198 (GSS), 178, 200, 210 и 232 (БКЯ) и 178 (Фатальная семейная бессонница, FFI). Причиной прионных болезней может быть спорадической, генетические и инфекционные, или комбинация этих факторов. Например, для того, чтобы иметь скрепи, как инфекционный агент и восприимчивы генотипа должны присутствовать. Многокомпонентные гипотезы В 2007 году биохимик Surachai Supattapone и его коллеги из Дартмутского колледжа производства очищенной инфекционные прионы''заново''с определенными компонентами (PrP C, со-очищенных липидов, и синтетические полианионные молекулы). Эти исследователи также показали, что полианионные молекулы, необходимые для прионных формирование было выборочно включены высоким сродством комплексы с молекулами PrP, приводя их к гипотезе, что инфекционные прионы могут состоять из нескольких компонентов хоста, в том числе PrP, липидного и полианионные молекул, а не PrP Sc в одиночку. Тяжелые гипотеза отравления металла Autoclavure разрушает белки и генетический материал, а не агентом болезни. Белок, который может стать устойчивым протеазы амилоидоз может получить супероксид активности супероксид при привязке к ионам меди. Марк Purdey предоставил эпидемиологии, чтобы поддержать идею, что низкие концентрации меди и высокие концентрации марганца в окружающей среде или корма для животных приводит к болезням. Последние сообщения свидетельствуют о том, что дисбаланс мозга гомеостаза металла из основных причин PrP Sc связанных нейротоксичность, хотя основные механизмы, которые трудно объяснить на основе существующей информации. Предлагаемые гипотезы включают функциональную роль для PrP C в металле обмен веществ, и потеря этой функции из-за агрегации для болезней, связанных PrP Sc вид, причина дисбаланса мозга металла. Другие виды предлагаю получить токсичных функции PrP Sc в связи с поглощением PrP C-попутных металлов в агрегаты, в результате чего поколение редокс-активных комплексов PrP Sc. Физиологические последствия некоторых PrP C-металл взаимодействия, как известно, в то время как другие все еще неясно. Патологические последствия PrP C-металл взаимодействия включают металл-индуцированного окислительного повреждения, а в некоторых случаях преобразования PrP C в PrP Sc-форму. Вирусный гипотезы Белка только гипотеза подверглась критике со стороны тех, кто считает, что простое объяснение имеющиеся на сегодняшний день является вирусной. Уже более десяти лет, Йельский университет невропатолога Лаура Manuelidis был предложив прионных болезней вызваны вместо этого неизвестные "медленных" вирусов. В январе 2007 года она и ее коллеги опубликовали статью отчетности, что нашел вирус в 10%, или меньше, их скрепи-инфицированных клеток в культуре. Вириона гипотеза утверждает, что ТГЭ вызваны воспроизводимых информационные молекулы (которая, вероятно, будет нуклеиновой кислоты), связанные с PrP. Многие ПГЭ, в том числе скрепи и BSE, показать штаммов с конкретными и различные биологические свойства, функции которых сторонники гипотезы вириона чувствовать себя не объясняется прионы. В пользу вирусной гипотезы включает в себя: - Штамм изменения: различия в прион инфекционности, инкубация, симптоматики и прогрессирования между видами напоминает, что видел между вирусами, особенно РНК-вирусы
- Длительной инкубации и быстрого появления симптомов напоминает некоторые вирусные инфекции, такие как ВИЧ-индуцированной СПИДа
- Вирусный-подобных частиц, что, кажется, не будет состоять из PrP были найдены в некоторых клетках скрепи или БКЯ-инфицированных клеточных линий. и в очищенной реакции химический компонент
|
В этой статье под лицензией Creative Commons Attribution Share-Alike . Он использует материал из статьи Википедии о " прионных "Все материалы адаптированы использоваться из Википедии доступен в соответствии с условиями Creative Commons Attribution Share-Alike . Википедии ® само по себе является зарегистрированной торговой маркой Wikimedia Foundation, Inc