Vad är en prioner?

En prioner är ett smittämne som består huvudsakligen av proteingrödor. Hittills har Sprid alla sådana ombud som har upptäckts genom överföring av mis-folded protein stat, proteinet sig self-replicate inte och processen är beroende av förekomsten av polypeptide i den värd organismen. Mis-folded form av prioner har varit inblandad i ett antal sjukdomar i en mängd olika däggdjur, däribland bovin spongiform encefalopati (BSE, även känd som "galna ko-sjukan") i nötkreatur och Creutzfeldt - Jakobs sjukdom (CJS) hos människor. Alla kända prionsjukdomar påverka strukturen i hjärnan eller andra nervvävnad, och alla är för närvarande gula och är alltid allvarligt. I allmänhet användning, genotypen hänvisar till den teoretiska enheten för infektion. I matematisk notation hänvisar PrP^C till endogen form av prioner (PrP), som finns i en mängd olika vävnader, medan PrP^Sc refererar till misfolded form av PrP, som är ansvarig för bildning av amyloid plack och nervcellsdöd.

Prioner är hypotetiska att infektera och sprida genom refolding onormalt i en struktur som klarar konvertera normala molekyler av proteinet i onormalt strukturerad form. Alla kända prioner förmå bildandet av en amyloid vikning, där polymerises proteinet i ett aggregat som består av tätt packade beta ark. Denna förändrade struktur är mycket stabil och ackumuleras i infekterad vävnad, orsakar vävnad skador och cellen död. Denna stabilitet innebär att prioner är resistenta mot denaturering av kemiska och fysikaliska agenser, vilket gör bortskaffande och inneslutning av dessa partiklar svårt.

Proteiner som visar genotypen-typ beteende finns också i vissa svampar, som har varit till nytta för att hjälpa att förstå däggdjur prioner. Svamp prioner, dock verkar inte orsakar sjukdom i sina värdar och kan även ge en evolutionär fördel genom en form av protein-baserade arv.

Ordet prioner är ett sammansatt ord som härrör från de första bokstäverna i ord proteinaceous'' och jagnfectious'', med -om läggs analogt på det ordet viripå.

Genotypen Discovery

Strålning biolog Tikvah Alper och matematikern John Stanley Griffith utvecklat hypotesen på 1960-talet som vissa transmissibel spongiform encefalopati orsakas av ett smittämne som enbart består av proteiner. Denna teori utvecklades för att förklara upptäckten att den mystiska smittämne som orsakar sjukdomar skrapie och Creutzfeldt - Jakobs sjukdom motstått ultraviolett strålning (UV-strålning skadar nukleinsyror). Francis Crick erkänt den potentiella betydelsen av Griffith endast protein-hypotesen för skrapie förökning i den andra upplagan av sin "centrala dogmen om molekylärbiologi". Samtidigt hävdar att informationsflödet sekvens från protein till protein eller från protein till RNA och DNA var "utesluts" av denna dogm, noterade han att Griffiths hypotesen var en potentiell motsättning till denna dogm (även om det inte var så främjas genom Griffith). Eftersom den reviderade "dogmen" formulerades, delvis för att rymma den sedan senaste upptäckten av omvänd transkription av Howard Temin och David Baltimore (som vann Nobelpriset 1975), kan bevis endast protein-hypotesen ses som en "säker satsning" för ett framtida Nobelpris.

Stanley B. Prusiner vid University of California meddelade 1982 att hans team hade renats hypotetiska infektiös prioner, och att smittämnen bestod huvudsakligen av ett specifikt protein - även om de inte lyckades isolera proteinet förrän två år efter Prusiners tillkännagivande.

Prusiner myntade ordet "genotypen" som namn på smittämnen. Medan smittämnen namngavs en prioner, kallas den specifikt protein som prioner var sammansatt av också Prion protein (PrP), även om detta protein kan förekomma både i smittsamma och icke-infektiösa former. Prusiner tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin år 1997 för sin forskning till prioner.

Genotypen struktur

Isoforms

Det protein som prioner görs av (PrP) återfinns i hela kroppen, även i friska människor och djur. Dock PrP hittades i infektiös material har en annan struktur och är resistent mot proteaser, enzymer i det organ som normalt kan bryta ned proteiner. Normal form av proteinet kallas PrP^C, medan den smittsamma formen kallas PrP^Sc -'' C'' refererar till "mobil" eller "gemensam" PrP, medan '' Sc'' refererar till "skrapie", genotypen sjukdomen förekommer hos får. PrP^c är strukturellt väldefinierade, PrP^Sc är absolut polydisperse och definieras på ett relativt fattiga nivå. PrP kan förmås att vika in andra mer eller mindre väldefinierade isoforms in vitro- och deras relation till de formulär som är patogena in vivo är ännu inte klart.

PrP^C

PrP^c är ett normalt protein hittas på membran av celler. Den har 209 aminosyror (i människor), en disulfid bond, en molekylvikt av 35-36 kDa och en huvudsakligen alfa-spiralformad struktur. Flera topologiska formulär finns. en cell ytan form förankrade via glykolipid och två transmembrane former. Dess funktion är en komplicerad fråga som fortsätter att undersökas. PrP^c binder koppar (II) joner med hög affinitet. Betydelsen av denna slutsats är inte klart, men det gäller förmodligen PrP struktur eller funktion. PrP^c upplösning lätt av proteinas k och kan vara befriade från in vitro-cellen yta av enzymet phosphoinositide phospholipase C (PI-PLC), som cleaves glycophosphatidylinositol (GPI) glykolipid ankaret. PrP har rapporterats till spelar viktiga roller i celler friktion och intracellulära signalering '' in vivo'', och kan därför vara inblandade i celler meddelande i hjärnan.

PrP^Sc

Den smittsamma isoform av PrP, känd som PrP^Sc, skulle kunna omvandla normala PrP^C proteiner till infektiös isoform genom att ändra deras konformation eller form, Detta förändrar i sin tur hur proteiner interconnect.

Den exakta 3D-strukturen för PrP^Sc inte är känd, har men en högre andel av β-ark struktur i stället för normala α-spiralen i DNAs uppbyggnad. Av dessa onormala isoforms formuläret strukturerad mycket amyloid fibrer, ansamlas till formuläret plack. I slutet av varje fiber fungerar som en mall som fria protein molekyler kan bifoga, tillåter fiber att växa. Endast PrP molekyler med en identisk aminosyra sekvens till infektiös PrP^Sc införlivas i den växande fiber.

Genotypen funktion

Det har föreslagits att nervcellsdöd orsakas av prioner kan ha samband med onormala funktion av PrP. Prioner fysiologisk funktion är dock fortfarande en kontroversiell fråga. Medan data från in vitro-försök tyder på många olika roller, har studier av PrP knockout möss tillhandahållit endast begränsad information eftersom dessa djur uppvisar endast mindre avvikelser.

PrP och långsiktiga minne

Det finns bevis för att PrP kan ha en normal funktion i underhåll på lång sikt minne. Maglio och kolleger har visat att möss utan gener för normala cellulära PrP protein har förändrat funktionen long-term potentiation.

PrP och stamceller förnyelse

En 2006 artikel från Whitehead Institute för biomedicinsk forskning visar att PrP uttryck på stamceller är krävs för en organism self-förnyelse av benmärg. Studien visade att alla långsiktiga hematopoitisk stamceller uttryckt PrP på sina cellmembran och att hematopoitisk vävnader med PrP-null stamceller uppvisade ökad känslighet för cellen utarmning.

Genotypen sjukdom

Prioner orsakar neurodegenerativa sjukdomar genom sammanslagning av extracellularly inom det centrala nervsystemet till formuläret plack kallas amyloid, som stör den normala vävnader strukturen. Denna rubbning kännetecknas av "hål" i vävnad med resulterande porösa arkitektur på grund av att nervcellerna vakuol bildandet. Andra histologiska förändringar omfattar astrogliosis och avsaknad av en inflammatorisk reaktion. Inkubationstiden för prionsjukdomar är i allmänhet ganska lång, en gång Symptom visas sjukdomen fortskrider snabbt, vilket leder till hjärnskador och död. Neurodegenerativa symptom kan inkludera konvulsioner, demens, ataxi (balans och samordning dysfunktion), och beteendemässiga eller ändringar av personlighet.

Alla kända prionsjukdomar, kollektivt kallas '' transmissibel spongiform encefalopati '' (TSE), är gula och dödliga. Ett vaccin har utvecklats i möss, som får dock föreskriva insikt i att tillhandahålla ett vaccin i människor att motstå genotypen infektioner. Dessutom 2006 tillkännagav vetenskapsmän att de genetiskt hade framtagen boskap saknar en nödvändig gen för produktion av prioner - vilket teoretiskt gör dem immuna mot BSE, bygger på forskning som visar att möss saknar normalt inträffar prioner är resistenta mot infektion av skrapie prioner.

Många olika däggdjursarter kan påverkas av prionsjukdomar, prioner (PrP) är mycket lika hos alla däggdjur. På grund av är små skillnader i PrP mellan olika arter det ovanligt att en genotypen sjukdom överförs från en djurart till en annan. Mänskliga genotypen sjukdomen '' varianten Creutzfeldt - Jakobs sjukdom '', men tros orsakas av ett prioner som vanligtvis angriper boskap, orsakar bovin spongiform encefalopati och överförs via smittat kött.

Följande sjukdomar orsakas av prioner.

Genetik som en orsak

En gen för det normala proteinet har identifierats: '' PRNP'' genen. I alla ärvda fall av prioner sjukdom finns det en mutation i genen '' PRNP''. Många olika '' PRNP'' mutationer har identifierats och man tror att mutationerna på något sätt göra PrP^C troligare att ändra spontant till formuläret onormal PrP^Sc . Dessa mutationer kan uppstå under hela genen. Vissa mutationer innebära expansion av octapeptide upprepade regionen på den N-terminalen av PrP. Andra mutationer som har identifierats som en orsak till ärvda genotypen sjukdomen uppstå på positioner 102, 117 & 198 (GSS), 178, 200, 210 & 232 (CJS) och 178 (Fatal familjär insomni, FFI). Orsaken till genotypen sjukdom kan vara sporadiska, genetiska, och infektiös eller en kombination av dessa faktorer. Till exempel för att skrapie, både ett smittämne och en mottagliga genotyp måste vara närvarande.

Multi-Component hypotes

Under 2007 producerade biokemist Surachai Supattapone och hans kolleger vid Dartmouth College renade smittsamma prioner '' de novo'' från definierade komponenter (PrP^C, co-purified lipider och en syntetisk polyanionic molekyl). Dessa forskare visade också att polyanionic molekylen krävs för prioner bildandet selektivt införlivades med hög-tillhörighet komplex med PrP molekyler, leder dem till t ställa hypotesen att smittsamma prioner kan bestå av flera värd-komponenter, inklusive PrP, lipider och polyanionic molekyler, snarare än PrP^Sc ensam.

Heavy metal förgiftning hypotesen

Autoclavure förstör protein och genetiskt material, inte av sjukdomens smittämne.

Det protein som kan bli resistenta proteas amyloidos kan få superoxid dismutase verksamhet när bundna joner som koppar.

Mark Purdey har lämnat epidemiologi att stödja idén att låga koncentrationer av koppar och höga koncentrationer av mangan i miljön eller djurens foder leder till sjukdom.

Senaste rapporter tyder på att den obalansen i hjärnan metall homeostas är en betydande orsak till PrP^Sc-associerade neurotoxicitet, även om de bakomliggande mekanismerna är svåra att förklara utifrån befintlig information. Föreslog hypoteser omfattar en funktionell roll för PrP^C i metall ämnesomsättning och förlust av denna funktion på grund av att företaget till sjukdomen associerade PrP^Sc formulär som orsaken till hjärnan metall obalans. Andra vyer föreslå vinst av giftiga funktion av PrP^Sc beror på bindning av PrP^C-associerade metaller inom aggregat, vilket resulterar i generationen av redox-aktiva PrP^Sc komplex. Fysiologiska effekterna av vissa PrP^C-metall interaktioner är kända, medan andra är fortfarande oklart. Patologiska effekterna av PrP^C-metall interaktionen innehålla metall-inducerad oxidativ skada, och i vissa instanser konvertering av PrP^C till en PrP^Sc-ungefär formulär.

Viral hypotesen

Endast protein-hypotesen har kritiserats av dem som anser att den enklaste förklaringen av bevisningen som hittills är viral. För mer än ett decennium har Yale University neuropatologen Laura Manuelidis föreslår att prioner sjukdomar orsakas istället av en oidentifierad "långsam" virus. I januari 2007 publicerade hon och hennes kolleger en artikel rapportering att ha hittat ett virus i 10% eller mindre, av deras skrapie-infekterade celler i kultur.

Virion hypotes säger att TSE orsakas av en replikeringsbar Informationsbroschyr molekyl (vilket är sannolikt en nukleinsyra) bundna till PrP. Många TSE, inklusive scrapie och BSE, visa stammar med konkreta och tydliga biologiska egenskaper, en funktion som anhängare av virion hypotesen tycker inte förklaras av prioner.

Bevis för en viral hypotes omfattar:

• Stam variant: skillnader i genotypen smittsamhet, inkubation, symptomology och progression mellan arter liknar som sett mellan virus, särskilt RNA virus
• Den långa inkubationstider och snabba insjuknandet symptom liknar vissa viral infektioner, som HIV-inducerad AIDS
• Viraler-liknande partiklar som inte verkar vara sammansatt av PrP har hittats i vissa av cellerna i skrapie - eller CJS-infekterade cellinjer. och renad komponent kemiska reaktioner

Denna artikel är licensierade under Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Det använder sig av material från Wikipedia artikel om "genotypen" allt material anpassat används från Wikipedia är tillgängliga enligt Creative Commons Attribution-ShareAlike License. Wikipedia ® själv är ett registrerat varumärke som tillhör Wikimedia Foundation, Inc.