Forskere analyserer flere forbindelser som kan hemme enzymet som er avgjørende for reproduksjon av Human T-celle leukemi virus type 1 (HTLV-I), som har infisert 15 til 20 millioner mennesker verden over. Viruset forårsaker den fatale voksen T-celle leukemi hos opptil 10 prosent av de smittede.
Lite er kjent om HTLV-I enzym, eller protease, som skjærer lange strenger av aminosyrer for å danne funksjonelle proteiner som gjør en moden HTLV-I virus - en fjern fetter av HIV-viruset som forårsaker AIDS. Rundt 250 forskere over hele verden studerer HTLV-I protease, og blant dem er forskere ved Georgia Institute of Technology. De vil presentere sine funn 1. april på to hundre og tjuesyvende nasjonale møte i American Chemical Society (ACS) i Anaheim, California
"Det er for tiden ingen gode måter å behandle HTLV-I og hindre spredning av viruset," sier Suzanne B. Shuker, en assisterende professor i kjemi og biokjemi ved Georgia Tech. "Terapi som hemmer livssyklusen til virus har potensial som behandlinger for HTLV-I smitte. Protease fra HTLV-I er derfor et attraktivt mål for inhibitor design."
Forskere i Shuker laboratorium har studert dette protease i fem år, og bygge på forskning begynt ved Georgia Tech 12 år siden av tidligere professor Rick Ikeda, nå på National Institutes of Health. Som de teste mulige inhibitor forbindelser, er Shuker og hennes studenter arbeider også for å forstå mer om enzym aktivitet og struktur for å bidra i utviklingen innsats. En Georgia Tech og Centers for Disease Control (CDC) frø tilskudd finansierer nåværende arbeid.
Forskning teammedlem Bryan Herger, et fjerde år Ph.D. student i Shuker sin lab, undersøkelser hvordan protease fungerer og hvordan den identifiserer aminosyrer det skal kuttes. Denne informasjonen hjelper fjerde år Ph.D. student Kelly Dennison og andre gruppemedlemmer finne forbindelser som etterligner HTLV-I protease prosess for å kutte aminosyrer. De seks forbindelser de etterforsker nå inneholde statine, 4-amino-3-hydroxy-5-phenylpentanoic syre eller hydroxyethylamine. Forskere tror at disse stoffene potente proteasehemmere.
De har utført kinetiske analyser for å bestemme hvor fort hver sammensatte prosesser viruset proteiner. Analysene innebærer en naturlig substrat som består av et segment av en aminosyre kjede som inneholder et knutepunkt der HTLV-I protease vil kutte. Underlaget er behandlet med et fluoriserende middel som viser plasseringen av kutt i aminosyre kjede. Når forskere legger en potensiell inhibitor sammensatt til underlaget, bestemmer de hastigheten som det skjærer kjeden. Jo tregere hastighet, jo bedre inhibitor, forklarer Dennison.
"Senere i år vil vi teste de mest lovende av disse stoffene på faktiske HTLV-I-virus i CDC labs," Dennison lagt.
Samtidig er Herger studerer de enkelte aminosyrene, eller strukturelle elementer, som gjør HTLV-I protease produsere en smittsom virus. Han er å avgjøre hvilke av disse elementene er involvert i binding til det virale proteiner og hvilke faktorer som er viktige i monteringen av viruspartikler. Når han identifiserer den omtrentlige plasseringen av aminosyrer, så forskerne kan utvikle hemmere som bindes på samme måte til de spesifikke aminosyrer.
Herger bruker en lås og nøkkel analogi for å forklare forskningen. Enzymet er låsen, som har et nøkkelhull. "Vi vet hva tasten, eller den innfødte viral protein, ser ut som," sa han. "Og vi ønsker å vite formen på låsen for å utvikle andre taster for å matche den og låse den opp."
Basert på aminosyrer som danner nøkkelhullet for HIV protease, som er svært lik den HTLV-1-protease, kan forskerne forandre HTLV-I protease så det virker som HIV.