Een snelle nieuwe techniek bekwaam om genen te identificeren die snel evolueren evenals die die langzaam reeds veranderen nieuwe doelstellingen voor onderzoekers aangewezen hebben die drugs ontwikkelen tegen tuberculose en malaria, en het kon het zelfde voor andere besmettelijke ziekten, volgens een document in de Aard van deze week doen.
De techniek, in 29 April kwestie van het dagboek wordt gemeld, werd ontwikkeld door onderzoekers van de Universiteit van universiteiten Californië, Berkeley, Harvard en Princeton, en de Nationale Instituten van Gezondheid die.
De Genen die langzaam of helemaal niet in een organisme veranderen, of van één organisme aan een andere, blijken gewoonlijk kritieke stukken moleculaire machines en, in een besmettelijk organisme, aantrekkelijke doelstellingen voor onderzoekers die het hopen te doden
Alternatief, worden de genen die snel veranderen verondersteld om onder selectieve evolutieve druk, zoals de behoefte aan een microbe te zijn om zijn buitenlaag aan vluchtopsporing voortdurend te schakelen door het menselijke immuunsysteem. Dergelijke genen kunnen onderzoekers vertellen hoe de organismen het immuunsysteem verschalken of drugweerstand ontwikkelen.
Deze nieuwe techniek is een totaal vertrek van huidige methodes om snel evoluerende genen te vinden, en eerder onbekende genen in de tuberculose en malariaparasieten reeds aangewezen die potentiële drugdoelstellingen zouden kunnen zijn.
„In de typische vergelijkende methode, nemen de onderzoekers gelijkwaardige genen van verscheidene organismen, zoals mensen en chimpansees en muizen, stellen hen op en tellen de verschillen,“ verklaarde medeauteur Hunter B. Fraser, een gediplomeerde student in moleculaire en celbiologie bij UC Berkeley. „Dat geeft u een idee van welke soorten veranderingen een gen over evolutie heeft ondergaan, en van de soorten veranderingen ziet u, kunt u iets over de manier concluderen het evolueert - of het om is gedrukt te veranderen of om het zelfde gedrukt te blijven.
„Wij komen uit met een gelijkaardig eindresultaat - wetend welke soorten evolutieve druk op verschillende genen zijn - maar wij kunnen het met enkel één enkele genoomopeenvolging doen, in plaats van het opstellen van genen van verschillende genomen en het vergelijken van opeenvolgingen.“
Fraser werkt in het laboratorium van Michael Eisen, een het toevoegsel hulpprofessor van UC Berkeley van moleculaire en celbiologie en een lid van het QB3 consortium (het Instituut van Californië voor Kwantitatief Biomedisch Onderzoek).
„Deze techniek kan worden gebruikt om pathogene genen snel te identificeren die dicht met het menselijke immuunsysteem, aangezien deze genen onder enorme druk zijn snel te evolueren,“ bovengenoemde medeauteur Joshua B. Plotkin, een ondergeschikte kameraad in de Faculteit van Kunsten en Wetenschappen in Harvard in wisselwerking staan. „Dergelijke genen zijn eerste doelstellingen voor nieuwe drugs en vaccins om zich tegen dodelijke ziekteverwekkers te verzetten.“
De techniek impliceert een statistische analyse van een volledig genoom, vergelijkend het tarief van verandering van een specifiek gen in het gemiddelde tarief van verandering binnen het genoom. Het genoom van een organisme is een opeenvolging van de nucleotiden van DNA - of A, G, T of C (voor adenine, guanine, thymine en cytosine) - in drietallen, genoemd wordt gegroepeerd codon dat. Elk codon codeert voor een specifiek aminozuur om een proteïne samen vast te binden te creëren. Reeksthymine, de cytosine en adenine - een codon van het TCL - brengen altijd een serine aminozuur op, bijvoorbeeld.
Omdat 64 drietallen van DNA van de vier beschikbare nucleotiden van DNA kunnen worden gemaakt maar er slechts 20 verschillende aminozuren zijn, worden sommige aminozuren gecodeerd door meer dan één codon. Arginine, bijvoorbeeld, wordt gecodeerd door zes verschillende codon: CGA, CGC, CGG, CGT, AGA EN AGG.
Gebaseerd die op een idee door Plotkin, het team binnen op de gevoeligheid van codon aan puntveranderingen wordt gecentreerd - wijziging van één enkel nucleotide van DNA - en het feit dat niet alle puntveranderingen het zelfde effect hebben. Een willekeurige puntverandering in sommige codon zal minder waarschijnlijk een codon creëren dat codes voor een verschillend aminozuur. Bijvoorbeeld, zou de omzetting van CGA aan CGC nog in arginine resulteren, verlatend de het aminozuuropeenvolging van de proteïne onveranderd. Gebaseerd op de structuur van de genetische code - d.w.z., de vertaallijst verbindende codon aan aminozuren - de groep kon vertellen welke codon eerder zouden in een codon voor een verschillend aminozuur worden veranderd.
Door, bijvoorbeeld, de frequentie van de zes codon te tellen die voor arginine in één enkel gen coderen, en het vergelijken bij de frequentie door het volledige genoom, kunnen de onderzoekers bepalen of het gen waarschijnlijk sneller of langzamer dan het genoom als geheel heeft geëvolueerd.
„Wij over een volledig gen dat de drietallen het gebruikt, en dan wij vragen, „kloppen wij zouden denken om dit soort gebruik van drietallen of niet enkel toevallig te zien? „“ Bovengenoemde Fraser. „Als niet, is het ongebruikelijk en geeft ons een aanwijzing aan hoe het gen.“ heeft geëvolueerd
„Wij hebben de gehele genoomopeenvolging nodig omdat wij, voor elk genoom moeten leren, wat zijn achtergronddistributie van drietallen is,“ hij toevoegden. „Als wij wisten niet dat, wij geen gen met een significant vertrek van dat zouden kunnen vinden.“
De techniek werkt slechts met sommige aminozuren. De nieuwe resultaten komen uit een analyse van arginine, leucine en serine, elk waarvan voor langs zes verschillende codon gecodeerd is, en glycine, die voor langs vier verschillende codon codeerde.
Het team, dat Jonathan Dushoff, een post-doctorale onderzoeker in Princeton en NIH omvatte, gebruikte zijn techniek om de 4.000 genen in het genoom van de tuberculosebacterie (de tuberculose van de Mycobacterie) en de 5.000 genen in het genoom van de malariaparasiet (falciparum Plasmodium) te analyseren.
De genen in deze organismen die snel bleken te evolueren waren grotendeels die genen coderend voor antigenen, d.w.z., proteïnen die de oppervlakte van de ziekteverwekker met een laag bedekken en een immune reactie oproepen. Door zijn antigeenlaag constant te veranderen, kan een ziekteverwekker het immuunsysteem ontwijken, die uiteindelijk in een nieuwe spanning evolueren het menselijke immuunsysteem opnieuw uit te dagen.
Het „feit dat wij de meeste antigenen vonden evolueerde snel onder onze metrisch bevestigd dat onze techniek werkt,“ bovengenoemde Fraser.
De onderzoekers ontdekten ook eerder niet erkende genen die snel evolueren. Deze genen zijn aantrekkelijke kandidaten voor verder onderzoek waarin de genen met het menselijke immuunsysteem kunnen in wisselwerking staan.
„Wij vonden ook dat binnen klassen van antigenen, wat onder veel sterkere selectie zijn dan anderen, geen die de mensen voordien hadden gevonden,“ hij zeiden. „Wij kunnen hypothesen maken waarover degenen eigenlijk met het immuunsysteem in wisselwerking staan en geen die degenen zijn, gebaseerd bij dit het nieuwe vinden.“
Fraser benadrukte dat de techniek, als codonvluchtigheid wordt bedoeld, vergelijkende nu gemeenschappelijke die genmethodes aanvult. De vluchtigheid van het Codon kan over recente evolutieve druk op genen vertellen, terwijl de vergelijkende methodes over evolutieve druk meer dan miljoenen jaren kunnen vertellen.
De methode van de codonvluchtigheid heeft beperkingen, echter, zei hij. Het baseert zich op het feit dat het aandeel van elk van de vier nucleotiden van DNA over het volledige genoom van een organisme vrij eenvormig is. In mensen, echter, is het aandeel verschillend op verschillende plaatsen in het genoom. Niettemin, zei Fraser de groep bij het werk is die de methode wijzigen om codonvluchtigheid in het menselijke genoom te analyseren.