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开发智能药物

Published on April 30, 2004 at 8:23 PM · No Comments

Dana - Farber癌症研究所的研究人员 ,检测癌症的斗争中的开放,越来越快速的推力刷新怀疑是肿瘤分子在肿瘤细胞中触发。制药公司可以选择特定化合物,阻止这些触发器,关闭细胞的刺激增长,但离开正常细胞不受影响。

科学家扫描人类肿瘤样本中的DNA,通过筛选产生不正常的生长刺激称为酪氨酸激酶的蛋白质的基因,其遗传蓝图。这些蛋白质像停留在“上”开关,造成细胞生长不羁。美丽的计划,调查人员说,是,制药公司已经开发出数百种不同的药物,抑制酪氨酸激酶,让他们能够迅速转移到人类的临床试验,这些代理。该方法可以剃掉多年在肿瘤细胞之间找到一个脆弱的目标,然后再测试新的药物来攻击它的习惯长时间的延迟。

激酶是细胞中的酶,规范自己的行为,包括当他们长大时,他们应该休息。损坏激酶已发现在许多类型的癌症,在那里他们刺激到失控的恶性生长细胞。许多这些激酶属于酪氨酸激酶组​​。在人体的500激酶,其中94的酪氨酸类型。

新的广告系列的灵感来自Dana - Farber的酪氨酸激酶的研究铺平了道路非常成功的抗癌药物格列卫的方式在20世纪80年代和90年代。它是第一个代理商,在特定的突变作为癌症治疗的酪氨酸激酶的目的。该药已停止或缩小慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST),一个已经几乎无法医治的疾病,许多患者的肿瘤。

但是,这两个是比较少见的癌症。现在,科学家们希望打开更常见的形式对更广泛的前面。他们已经开始扑杀人类肿瘤的DNA,希望能在一年之内处理约500个样本,在搜索的酪氨酸激酶过度蛋白。他们狩猎,经测序其蓝图 - 基因产生的蛋白质的DNA。

因为他们发现新的突变激酶,科学家们将传播的结果,使制药公司可以配合已经在货架上的抑制剂。这些药物的发展加快近年来提出后,很明显,阻断激酶刺激细胞生长,是一种很有前途的防治癌症的新方法。

调查人员说,明星是一致的,按这个搜索,名为激酶项目。托德戈卢布,MD,谁是下属两个机构指出,Dana - Farber的研究人员有先见之明,几年前就开始冻结的病人的肿瘤样本和“等待的一天,他们在手技术,使这些种的发现。”

Dana - Farber研究所的托马斯罗伯茨博士,谁奠定了挫败激酶的基础,特别是在血液癌症,说:“我花了20年来,从突变激酶的发现,格列卫批准。他这样做是与DFCI的同事查尔斯窗框,博士,詹姆斯格里芬博士,和德鲁克博士,现在在俄勒冈州健康科学中心 。 “如果我们发现一个完全新奇的的突变激酶的今天,”罗伯茨补充说,“这将需要两年或更小”开始(药物)来阻止它的抑制剂临床试验。

格列卫,前身为STI - 571,已经制定了在瑞士汽巴嘉基公司 ,许多激酶抑制剂之一。该公司,现在被称为诺华 合并后,被说服,尝试对罕见和难以治疗的癌症慢性粒细胞白血病,由染色体异常,触发了失控的激酶信号引起的。

最初只批准为慢性粒细胞白血病,格列卫迅速获得对GIST的使用在2002年年初,Dana - Farber研究所的乔治Demetri,MD的研究和宣传中的一部分要归功于联邦政府的批准。它现在被视为在未来治疗癌症的药物的浪潮。

激酶抑制剂与标准化疗药物不同的是,如此具体,他们不遗余力正常细胞和组织。因此,其副作用要轻得多,他们可内服,而不是需要静脉注射。

在最近的发现,医师,Dana - Farber研究所研究员斯科特阿姆斯特朗和他的同事发现了一个突变的激酶称为FLT - 3,特别是攻击型的婴儿白血病细胞。这种独特的异常蛋白激酶,这种疾病需要一个新的,具体的名称:混合谱系白血病。抑制剂与慢性粒细胞白血病和Gleevec的情况下,已经存在了 - 他们四人,其实 - 这种激酶。今天,已经是一种抑制剂为基础的治疗在临床试验中,表现出对一个被称为急性髓系白血病的成人白血病类型的活动。这是即将在婴儿受审。

激酶狩猎可以追溯到卖方与飞行时于2001年,瑞士,蒙特勒为诺华会议梅尔森之间的对话。 “我们谈论的事实,如果你真的想了解癌症,您需要了解在肿瘤细胞中的遗传变化的完整格局,占他们的恶意行为,梅尔森,一个分子和细胞肿瘤学研究员,其主要关心的是”回忆肺癌。

“比尔说,”让我们开始与[突变]激酶,因为已经有药物可以抑制他们的“,”梅尔森说。他同意了。 “最大的影响,我们有可能对癌症会发现可能立即被翻译成疗法的突变。”

四种类型的化学品的单位,或核苷酸,构成基因的不同组合进行编码管理身体是如何建造和经营的DNA蓝图。 (指定为A,G,T和C)的核苷酸顺序是所谓的基因序列,它阐明了一个独特的消息,可能是数百或上千个核苷酸。在肿瘤细胞中的遗传变异,可以比喻为印刷错误,或大块大块的,炒蛋,删除,或放错地方的序列。

在刚刚完成的人类基因组计划 ,健康正常,估计有30000人基因序列数据库。突出异常与癌症有关的的基因的方法之一是采取从肿瘤基因的正常序列进行比较。整个30亿的人类DNA脚本的字母,而不是梳子虽然科学家们着重就可能的嫌疑人。所以,最初的收获低挂水果,梅尔森和卖家建议已经在许多种癌症有牵连的的基因测序类型 - 所谓的酪氨酸激酶。

罗伯茨指出,作为重要的癌症触发器称为丝氨酸 - 苏氨酸激酶,另一家大型激酶组的成员也正在日益审议。

虽然实际的DNA测序将在怀特黑德研究所/麻省理工学院基因组研究中心进行 Dana - Farber研究所的科学家正在从肿瘤样本中提取,质量检查,隔离感兴趣的激酶基因片段,并准备对它们进行白石机器人破译。

这项工作大部分是在卖家的实验室博士后研究员吉列尔莫派斯,博士,其电脑屏幕保护程序是一个多姿多彩的的所谓的血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶的分子图。派斯工程与肿瘤标本,液氮冷冻,DFCI组织银行或其他设施的合作者。

派斯提取出特定DNA编码的块的DNA和单打,称为外显子,激酶突变可能会发现。最严格的第一步是设计引物,“短DNA序列,他重视每一个外显子,因此它可以被复制多次测序。派斯说:“我们已经设计出每个每个激酶基因外显子的特异性引物,”。

目前,卖方实验室已测试了1700多套连接到每个肿瘤样本中94种不同的酪氨酸激酶基因的外显子的引物。派斯和他的同事对于每一个测试运行,结合94个样本,从一个人类肿瘤的DNA引物 - 每个激酶基因突变将扫描的一个单独的样品。白石,机器人读的基因序列,在搜索“错别字。”估计在170万“读取”,将需要寻找数百种不同的肿瘤中的酪氨酸激酶基因突变。

挑战之一是激酶的项目尚未得到充分的资金。研究人员已经利用现有的上手补助,但他们估计,他们需要至少600万美元,看到它通过。研究所的工作人员正在寻求资金来源,这种努力视为战略优先为Dana - Farber的。

“这样或那样的,我们要做到这一点,”国家DFCI总统爱德华J.奔驰小,医师。 “该项目是我们发动对癌症的战争的最重要的贡献之一。”

激酶是特殊的一类蛋白质称为酶,它的火花,整个身体,使它的生长和功能的化学反应。许多激酶作为细胞内的通断开关,控制化学信号,告诉细胞做什么的连续流。

激酶加入一种化学品的单位,称为磷酸盐,另一种蛋白,改变其形状,或改变其功能,发送“走出去”的消息。激酶Dana - Farber的项目目前正在进行的重点是如此命名是因为它们添加磷酸酪氨酸,酪氨酸激酶的蛋白质的氨基酸组成部分。

许多激酶,主要是酪氨酸激酶,在癌症有牵连。这些小康的蛋白质可能被卡住,在“ON”位置,不断发送信号,对细胞生长和分裂,并导致细胞不受控制的增殖和肿瘤形成。一个“卡壳”的信号开关往往是一种有害的变化,或突变引起的,在激酶的基因,使。

在过去的十年左右的时间里,制药公司已经开发出数百个适合像锁在一个关键的具体激酶的化合物。这些激酶抑制剂关掉开关,阻断刺激癌细胞的信号。在某些情况下,可以暂停或缩小肿瘤。