Het concept schijnt ongecompliceerd. Als, bij zijn hart, kanker een ziekte van genen is, dan zou het geven van patiënten nieuwe genen kanker moeten ontwapenen. Dergelijke behandeling zou het missen of defecte genen die de celgroei in controle houden, vervangen of zou het lichaam met „super genen“ spoelen die kanker aanvallen en konden vernietigen.
Maar tot hiertoe is geen dergelijke „gentherapie“ voor kanker ooit goedgekeurd door de Verenigde Staten Food and Drug Administration (FDA).
De Afgelopen pogingen hebben om therapeutische genen direct in stevige tumors in te spuiten belofte getoond, maar de onderzoekers zijn over inspanningen gestruikeld om veelvoudige tumors of kanker te behandelen die hebben uitgespreid. Dat is omdat het immuunsysteem van een patiënt tegen de therapie reageert, of de genen kunnen niet hun weg aan kankercellen vinden.
Albert Deisseroth, M.D., één van de eerste onderzoekers van de gentherapie bij de Universiteit van het Centrum van Kanker van Texas M.D. Anderson, heeft van talrijke vroege pogingen gezegd, „Onze uitdaging aan de therapie van het ontwerpgen is vaak ingewikkelder dan vindend de spreekwoordelijke naald in een hooiberg.“ geweest
Nog, worden de nieuwe en ambitieuze benaderingen van gentherapie bij M.D. Anderson gezien zoals aanmoedigend aan veel van de onderzoekers in kwestie.
Bijvoorbeeld, is een strategie van de gentherapie bij M.D. Anderson de weg wordt bereid nu op „snel spoor“ goedkeuring in FDA, de enige gentherapie ooit dat ter goedkeuring van gebruik in patiënten worden moet overwogen die.
Het heeft een aantal longkankerpatiënten, met inbegrip van geholpen wie, bij meer dan vijf jaar na behandeling, nu de patiënt van de het gentherapie van de wereld langste overlevende is.
En, op het tegenovergestelde eind van het spectrum dat, leidt M.D. Anderson de proef van de het gentherapie van de wereld eerste op het verhinderen van kanker wordt gericht. De Patiënten op risico om mondelinge kanker te ontwikkelen gorgelen twee keer per week een verzinsel dat hun kelen met beschermende genen met een laag bedekt.
De Onderzoekers testen een verscheidenheid van nieuwe benaderingen - verpakkende genen in bellen van vet, die een virus gebruiken dat gezonde cellen negeert, die krachtige stamcellen tewerkstellen - om genen aan zowel tumors als verborgen kankercellen te leveren.
Tot op heden, bij M.D. Anderson, de experimenten van de gentherapie zijn aan de gang zijnde, of beginnend binnen verscheidene maanden, in metastatische longkanker, hoofd en halskanker, en hersenenkanker. Deze studies maken deel uit van een ooit-zichuitbreidt „platform“ van onderzoek dat de therapie van het volgende die generatiegen wordt ontworpen bedenkt aan zowel aanpakt effectief andere kanker als om de veiligste behandeling te zijn mogelijke.
De Onderzoekers voorspellen deze therapie die waarschijnlijk in combinatie met andere behandelingen zal worden gebruikt tot de tijd komt wanneer de genetische profielen van unieke kanker van elke individuele persoon kunnen worden ontwikkeld. Dan, kan de therapie uitsluitend aan de patiënt wordt aangepast worden ontwikkeld, en de gentherapie kan stijgen, zegt Jack Roth, M.D., een onderzoeker van M.D. Anderson die nationaal gekend voor zijn bereidend werk dat van de gentherapie is.
„Op tijd, kan de gerichte gentherapie helpen de vooruitzichten voor vele soorten kanker verbeteren,“ zegt Roth, directeur van W.M. Keck Centrum voor de Therapie van het Gen van Kanker bij M.D. Anderson. „Terwijl wij ver hebben, ben Ik meer en meer optimistisch over de nieuwe benaderingen van de gentherapie van vroegere behandeling en, uiteindelijk, van een strategie die kan helpen kankerontwikkeling verhinderen.“
Het begin
De evolutie van de therapie van het kankergen begon bij M.D. Anderson een meer dan decennium geleden toen twee onderzoekers een reeks de therapiestudies van het oriëntatiepuntgen ondernamen.
Deisseroth, toen voorzitter van het Ministerie van Hematologie (en nu voorzitter van Sidney Kimmel Cancer Center in San Diego), was de eerste om een programma experimenteel van de gen „vergroting“ in patiënten te proberen. Zijn idee was beendermergcellen, in patiënten te wijzigen die of borst of ovariale die kanker hadden, met een gen wordt ontworpen om patiënten tegen weerstand tegen chemotherapiedrugs te beschermen. Op die manier, konden de patiënten grotere, voordeligere dosissen chemotherapiedrugs ontvangen. Maar de tests, in 20 patiënten worden uitgevoerd, waren niet succesvol wegens het lage die bedrag van de vector door de beendermergcellen die wordt opgenomen.
Roth, nu voorzitter van het Ministerie van Borst en Cardiovasculaire Chirurgie, had meer succes. Hij vond dat een abnormaal of ontbrekend p53 gen in longtumors met succes in proefdieren zou kunnen worden vervangen. Het p53 gen, dat normaal als rem tegen de ongecontroleerde celgroei dienst doet, mist of veranderd in ongeveer de helft menselijke kanker, en dysfunctioneel in het grootste deel van de rest.
Gebaseerd op de proeven op dieren, onderging de eerste longkankerpatiënt gentherapie begin 1995, en in medio-1996, publiceerden Roth en zijn groep een studie beschrijvend de eerste gemelde succesvolle vervanging van een gebrekkig p53 gen van het tumorontstoringsapparaat. M.D. Anderson gaf het vinden aan het Biotech bedrijf, Introgen vergunning, die Roth geholpen creëren en waarvoor hij nu een betaalde adviseur is. „Het allen hier begonnen bij M.D. Anderson met het concept, de vectorontwikkeling, preclinical proeven en de eerste fase van het testen,“ zegt Roth. „Deze agent heeft klinisch voordeel, en wegens zijn nieuwigheid en gebrek aan belangstelling door belangrijke farmaceutische bedrijven, de enige manier om het van patiënten ter beschikking te stellen was een Biotech bedrijf te beginnen. Maar het is een lange weg.“ geweest
Introgen leidde fase II studies over de therapie, die het Advexin roept, en vond dat de longtumors in over de helft patiënten krompen die het wanneer gecombineerd met stralingstherapie gebruikten. Voorts zijn er onverwachte overlevenden op lange termijn geweest, en deze bevindingen hebben het bedrijf naar FDA ter snelle spoorgoedkeuring gestuurd, die momenteel wordt overwogen. Meer dan 20 voltooide of aan de gang zijnde proeven testen Advexin in dergelijke stevige tumors zoals long, hoofd en hals, borst en ovariaal. Sommige van deze proeven zijn nu aan de gang zijnde bij M.D. Anderson, evenals op andere kankercentra rond de wereld.
Maar de drug heeft beperkingen. Het gebruikt adenovirus, de microbe die de verkoudheid veroorzaakt, als „vector“ - een soort taxi - die direct genetisch materiaal in kankercellen draagt. Het virus is gehandicapt, maar als een therapie beschouwd op korte termijn die constant moet worden herhaald.
Op adenovirus-Gebaseerde therapie, wat de het meest meestal bestudeerde de therapievoertuigen van het kankergen zijn, het werk goed wanneer zij direct in een tumor worden ingespoten. Maar omdat zij door hun aard een besmettelijke agent zijn, kunnen deze vectoren systemische immune reacties in patiënten veroorzaken wanneer geleverd door het lichaam door intraveneuze injectie.
Het was een fatale immune reactie op een experimentele op adenovirus-gebaseerde therapie die abrupt het onderzoek van de gentherapie nationaal in 1999 stopte, toen 18 éénjarigen geduldige Jesse Gelsinger terwijl deelnemend op een Universiteit van de klinische proef van Pennsylvania stierven. De studie was niet over kanker, maar werd ontworpen om een zeldzame metabolische wanorde te behandelen. Een Ander experiment in Frankrijk die een virusvector gebruiken slaagde prachtig in het genezen van jonge patiënten van een kritieke immune gebrekziekte, maar ook veroorzaakte leukemie in twee patiënten. Het gen dat werd geleverd regelde zich naast een oncogene, en zette het aan.
Na elk incident, bracht de federale overheidssluiting de klinische proeven van de gentherapie voor een periode met elkaar in verband en heeft onoplettendheid van alle klinische proeven verhoogd.
Terwijl er geen gelijkaardige ernstige reacties op de op adenovirus-gebaseerde therapie van het kankergen zijn geweest, behandelt de belangrijkste hindernis zulk therapiegezichten kanker die heeft uitgespreid. De „hindernis bij het behandelen van malignancy ziet de verspreiding van ziekte onder ogen - zijn verspreiding,“ zegt Gary Clayman, M.D., een andere onderzoeker van de gentherapie bij M.D. Anderson. „Daarom, richt een duidelijke barrière voor gentherapie dat uitgespreid op een efficiënte manier.“
Vette bellen
De Bellen van vet kunnen een antwoord aanbieden. De nieuwste strategie om uit het laboratorium van Roth te voorschijn te komen is een vlek van lipide, een type van vet dat therapeutische genen houdt. Ontwikkeld door Nancy Templeton, is Ph.D., van Universiteit Baylor van Geneeskunde, speciale „liposome“ van een grootte die gemakkelijk in cellen wordt geabsorbeerd. „Dr. Templeton raakte op een liposome grootte die een zeer efficiënte overdracht in cellen had,“ zegt Charles Lu, M.D., een hulpprofessor in het Ministerie van Borst/Hoofd en Oncologie en de mede-onderzoeker van de Hals de Medische.
Liposomes dragen eveneens een nieuwe nuttige lading. Zij pakken in, als krimp omslag, een normaal p53 gen evenals een tweede gen, FUS1, die vaak of vroeg missend in de ontwikkeling van vele stevige tumors wordt veranderd.
Tot dusver die, zijn zes patiënten met metastatische longkanker met de therapie in een fase I proef getest door Lu wordt geleid. Over Het Geheel Genomen, zouden 30 patiënten moeten worden ingeschreven. De proef is een studie „van de dosisescalatie“, die bijwerkingen zoekt aangezien de dosissen de drug worden verhoogd. „Tot dusver, zijn er geen significante veiligheidskwesties geweest,“ zegt Lu.
De studie is de eerste om liposome therapie te testen in het behandelen van menselijke kanker, volgens Lu. „Niemand vóór heeft intraveneuze injecties gebruikend liposomes geprobeerd om genen te vervangen die of gebrekkig worden verloren. Dit niet virale aspect is zeer verschillend in gentherapie. Het kan belangrijke voordelen aanbieden omdat liposomes niet besmettelijk zijn. Zij zijn inert; er zijn geen besmettingsrisico's voor gebruiksbellen van vet.
„Als succesvol - en dat is zeer groot als - liposomes kunnen blijken een manier te zijn om gentherapie te leveren systemisch, zegt potentieel het behandelen van metastatische ziekte in veelvoudige kankerplaatsen,“ Lu.
Wat niet nog gekend, echter is, is hoe vaak de normale cellen de drug zullen absorberen en welke effect dat zal veroorzaken. Preclinical studie schijnt om aan te tonen dat de tumorcellen de bellen bij voorkeur opnemen - en de onderzoekers zijn pleased met dat het vinden, hoewel zij weten niet waarom het gebeurt - maar de gezonde cellen kunnen de nieuwe genen omhoog ook soppen. „Het kan teveel van een effect op normale cellen niet hebben omdat zij reeds deze voordelige genen hebben, maar wij weten niet enkel nog het,“ zegt Lu.
Terwijl Lu „zich zeer voorzichtig beschrijft; het is enkel een bewijs op dit ogenblik van een concept,“ hij zegt ook hij „opgewekt is, omdat het zo veel om aan waar nam te krijgen wij.“ nu zijn
Niet alleen de wetenschapsbehoefte vooruit te gaan, maar er was „enorme regelgeving“ door overzichten op het federale niveau en bij M.D. Anderson.
Roth is reeds bezig het perfectioneren van de liposome therapie door de levering van andere genen te testen evenals de liposome deklaag te wijzigen. „Mijn doel is het gebruik van deze therapie vanaf patiënten te bewegen die geen andere opties omdat deze kanker uiterst moeilijk zijn te behandelen en de respons altijd laag is,“ hij zeggen hebben. Het „beste gebruik van gentherapie zal waarschijnlijk in vroegere stadia van kanker of als deel van primaire behandeling zijn wanneer kanker eerst.“ wordt gediagnostiseerd
Een virus voor de hersenen
De oude zaag gaat dat als het genezen van kanker in muizen was het zelfde als genezend het in mensen, wij de oorlog op kanker lang geleden zouden gewonnen hebben.
Terwijl het punt wordt genomen, waren de onderzoekers bij M.D. Anderson dat vorig jaar hersenenkanker in muizen genas verbaasd omdat niemand ooit had alvorens een drug die om het even welk effect op kwaadaardige glioma had, dodelijkst van hersenenkanker testte.
Testend een gentherapie in muizen, met een „virale slimme bom,“ worden vergeleken de wetenschappers van M.D. Anderson vonden slechts leeg holten en littekenweefsel waar de menselijke gliomatumors die eens waren geweest. De therapie, als delta-24-RGD wordt bekend, had zich als golven door de hersenen van de muizen, die kanker doden terwijl het verlaten van normaal weefsel dat intact bewogen.
Terwijl de behandeling adenovirus aanwendt, schijnt het om geen giftige gevolgen in de hersenen te veroorzaken, onderzoekers zeggen. In feite, werden de geteste muizen beschouwd van hun hersenentumors worden als genezen die klinisch met kleine bekende bijwerkingen.
Deze dierlijke vorig jaar gemelde tests, werden overwogen zo belovend dat het Nationale die Instituut van Kanker onmiddellijk naar opbrengst wordt verplaatst, in zijn eigen laboratoria, een klinisch-rangversie van de therapie, en wetenschappers met FDA begon samenwerkend.
„Wij hebben nooit dit soort reactie voordien met een andere die behandeling gezien in of dieren of mensen,“ wordt getest zegt de hoofdauteur van die studie, Juan Fueyo, M.D., een hulpprofessor in het Ministerie van neuro-Oncologie.
De „Biologische virale therapie als dit kan zijn enkel wat wij een complexe ziekte zoals kanker moeten behandelen,“ zegt medeauteur Frederick Lang, M.D., een verwante professor in het Ministerie van Neurochirurgie toen de studie werd gepubliceerd. „Kanker kan in zoverre dat omslachtig zijn het alles mogelijk doet om vernietiging te vermijden. Maar de virussen zijn even netelig in hun zoektocht om zich cellen binnen te vallen en te verspreiden.“