Das Konzept scheint Geradeaus. Wenn, an seinem Inneren, Krebs eine Krankheit von Genen ist, dann sollte das Geben Patienten von neuen Genen Krebs entsichern. Solche Behandlung würde Vermisste oder fehlerhafte Gene austauschen, die Zellwachstum im Check halten, oder würde das Gehäuse mit „Supergenen“ leeren, die Krebs in Angriff nehmen und zerstören konnten.
Aber bis jetzt ist nicht solche „Gentherapie“ für Krebs überhaupt durch die Vereinigten Staaten Food and Drug Administration genehmigt worden (FDA).
Letzte Versuche, therapeutische Gene direkt in feste Tumoren einzuspritzen haben gewesen, aber Forscher haben über Bemühungen, mehrfache Tumoren oder Krebs zu behandeln gestolpert, der ausgebreitet hat. Das ist, weil das Immunsystem eines Patienten gegen die Therapie reagiert, oder die Gene können ihre Methode nicht zu den Krebszellen finden.
Albert Deisseroth, M.D., einer der ersten Gentherapieforscher an der Universität der Krebs-Mitte Texas M.D. Anderson, hat von den zahlreichen frühen Versuchen gesagt, „Unsere Herausforderung, zum von Gentherapie zu konstruieren ist viele Mal erschwert als gewesen, die sprichwörtliche Nadel im Heuhaufen finden.“
Noch werden neue und ehrgeizige Konzepte an Gentherapie an M.D. Anderson gesehen, wie, anregend zu vielen der betroffenen Forscher.
Zum Beispiel ist eine Gentherapiestrategie, die an M.D. Anderson vorangegangen wird, jetzt auf „Überholspur“ Zustimmung bei FDA, die einzige für Zustimmung für Gebrauch bei Patienten betrachtet zu werden Gentherapie, überhaupt.
Sie hat einigen Lungenkrebspatienten, einschließlich einen geholfen, wer, an mehr als fünf Jahren nach Behandlung, jetzt der Gentherapiepatient der Welt längste überlebende ist.
Und, am anderen Ende des Spektrums, leitet M.D. Anderson den Gentherapieversuch der Welt ersten, der Krebs verhindernd angestrebt wird. Risikopatienten des Entwickelns oralen Krebses gurgeln eine Zubereitung zweimal wöchentlich, die ihre Kehlen mit schützenden Genen beschichtet.
Forscher prüfen eine Vielzahl von neuen Anflügen - Gene in den Blasen des Fettes, unter Verwendung eines Virus einwickelnd, das die gesunden Zellen ignoriert und starke Stammzellen einsetzt - um Gene an beide Tumoren und versteckten Krebszellen zu entbinden.
Bis jetzt an M.D. Anderson, Gentherapieexperimente seien Sie laufend beginnend, oder innerhalb einiger Monate, im metastatischen Lungenkrebs, im Kopf-Hals-Karzinom und im Hirntumor. Diese Studien sind ein Teil einer stetig wachsenden „Plattform“ der Forschung, die nächste Generation plant, die Gen, dastherapie, die zu konstruiert wird effektiv, andere Krebse und die sicherste mögliche Behandlung zu sein anpacken.
Forscher sagen voraus, dass diese Therapien wahrscheinlich im Verbindung mit anderen Behandlungen verwendet werden, bis die Zeit kommt, wenn genetische Profile von eindeutigem Krebs jeder einzelnen Person entwickelt werden können. Dann können die Therapien, die ausschließlich zum Patienten hergestellt werden, entwickelt werden, und Gentherapie möglicherweise steigt, sagt Jack Roth, M.D., ein Forscher M.D. Anderson auf, der national für seine bahnbrechende Gentherapiearbeit bekannt.
„In der Zeit, hilft möglicherweise gerichtete Gentherapie, die Aussicht für viele Baumuster Krebs zu verbessern,“ sagt Roth, Direktor W.M. Keck Center für Krebs-Gen-Therapie an M.D. Anderson. „Während wir ein langer Weg haben, bin Ich was neue Gentherapiekonzepte betrifft zur früheren Behandlung und schließlich zu einer Strategie in zunehmendem Maße optimistisch, die möglicherweise hilft, Krebsentwicklung zu verhindern.“
Die Anfänge
Die Entwicklung der Krebsgentherapie fing an M.D. Anderson vor mehr als einem Jahrzehnt an, als zwei Forscher ein Set Marksteingentherapiestudien sich aufnahmen.
Deisseroth, dann Vorsitzender der Abteilung von Hämatologie (und jetzt Präsident der Krebs-Mitte Sidney Kimmel in San Diego), war das erste, zum eines experimentellen Gen„Vermehrungs“ Programms bei Patienten zu versuchen. Seine Idee war, Knochenmarkzellen, bei Patienten, die entweder Brust oder Eierstockkrebs hatten, wenn ein Gen zu ändern konstruiert ist, um Patienten gegen Widerstand zu den Chemotherapiedrogen zu schützen. Auf diese Art konnten die Patienten die größeren, nützlicheren Dosen der Chemotherapie empfangen Drogen beimischt. Aber die Prüfungen, durchgeführt bei 20 Patienten, waren nicht wegen der niedrigen Menge des Vektors erfolgreich, der durch die Knochenmarkzellen aufgenommen wurde.
Roth, jetzt Vorsitzender der Abteilung der Brust- und Kardiovaskulären Chirurgie, hatte mehr Erfolg. Er fand, dass ein anormales oder fehlendes Gen p53 in den Lungentumoren in den Versuchstieren erfolgreich ausgetauscht werden könnte. Das Gen p53, das normalerweise als eine Bremse gegen unbeaufsichtigtes Zellwachstum auftritt, ist- fehlend oder verändert zur Hälfte ungefähr von menschlichen Krebsen dysfunktionell, und in die meisten des Restes.
Basiert auf den Tierversuchen, machte der erste Lungenkrebspatient Gentherapie Anfang 1995 durch, und 1996, veröffentlichten Roth und seine Gruppe eine Studie, die den zuerst berichteten erfolgreichen Austausch defekten Suppressorgen des Tumors p53 beschreibt. M.D. Anderson genehmigte das Finden zur Biotech-Firma, Introgen, das Roth geholfen zu erstellen und für, welches er jetzt ein zahlender Berater ist. „Es begann ganz hier an M.D. Anderson mit dem Konzept, Vektorentwicklung, präklinische Versuche und die erste Phase der Prüfung,“ sagt Roth. „Dieser Agens hat klinischen Nutzen, und wegen seiner Neuheit und Desinteresses durch bedeutende pharmazeutische Unternehmen, war die einzige Methode, es zu machen zugänglich für Patienten, eine Biotech-Firma zu gründen. Aber es ist gewesen ein weiter Weg.“
Introgen leitete Untersuchungen der Phase II über die Therapie, die es Advexin nennt, und fand, dass Lungentumoren herein über Hälfte der Patienten schrumpften, die sie verwendeten, als kombiniert mit Strahlentherapie. Außerdem hat es unerwartete langfristige Überlebende gegeben, und diese Ergebnisse haben FDA für Überholspurzustimmung die Firma geschickt, die aktuell betrachtet wird. Mehr als 20 beendet oder laufende Versuche prüfen Advexin in solchen festen Tumoren wie Lunge, Kopf und Stutzen, Brust und Eierstock. Einige dieser Versuche laufen jetzt an M.D. Anderson sowie in anderen Krebsmitte auf der ganzen Welt.
Aber die Droge hat Beschränkungen. Sie verwendet ein Adenovirus, die Mikrobe, die die Erkältung verursacht, als „Vektor“ - eine Sortierung des Taxis - das Genmaterial direkt in Krebszellen transportiert. Das Virus ist untauglich, aber gilt als eine kurzfristige Therapie, die ständig wiederholt werden muss.
Adenovirus-Basierte Therapien, die die am geläufigsten studierten Krebsgentherapiefahrzeuge sind, Arbeitsvertiefung, wenn sie direkt in einen Tumor eingespritzt werden. Aber, weil sie durch ihre Natur ein Infektionserreger sind, können diese Vektoren Körperimmunreaktionen bei Patienten produzieren, wenn sie während des Gehäuses durch intravenöse Einspritzung entbunden werden.
Es war eine tödliche Immunreaktion zu einer experimentellen Adenovirus-basierten Therapie, die unerwartet Gentherapieforschung im Ganzen Land im Jahre 1999 einstellte, als 18-jähriger Patient Jesse Gelsinger bei der Teilnahme an einer Universität von Pennsylvaniens-klinischen Studie starb. Die Studie war nicht über Krebs, aber wurde konstruiert, eine seltene Stoffwechselstörung zu behandeln. Ein Anderes Experiment in Frankreich unter Verwendung eines Virusvektors folgte schön, mit, junge Patienten einer kritischen Immunschwächekrankheit auszuhärten, aber, verursachte auch Leukämie bei zwei Patienten. Das Gen, das entbunden wurde, vereinbarte sich neben einen Oncogene und schaltete es ein.
Nach jedem Vorfall schaltete die Bundesregierung in Verbindung stehende Gentherapieklinische studien für einen bestimmten Zeitraum ab und hat Aufsicht aller klinischen Studien erhöht.
Während es keine ähnlichen Umschwünge zu den Adenovirus-basierten Krebsgentherapien gegeben hat, behandelt die bedeutende Hürde irgend solche Therapiegesichter Krebs, der ausgebreitet hat. „Das Hindernis im Umgang mit Feindseligkeit stellt die Datenübermittlung der Krankheit gegenüber - seine Verbreitung,“ sagt Gary Clayman, M.D., ein anderer Gentherapieforscher an M.D. Anderson. „Deshalb, adressiert eine klare Sperre zur Gentherapie diese Verbreitung auf eine effektive Art.“
Fette Blasen
Blasen des Fettes bieten möglicherweise eine Antwort an. Die neueste Strategie, zum aus Roths Labor heraus aufzutauchen ist ein Klecks des Lipids, ein Baumuster Fett, das therapeutische Gene anhält. Sich Entwickelt durch Nancy Templeton, ist Ph.D., von Baylor-College von Medizin, das spezielle „Liposom“ von einer Größe, die leicht in Zellen absorbiert wird. „Dr. Templeton geschlagen nach einer Liposomgröße, die eine sehr effiziente Übertragung in Zellen hatte,“ sagt Charles Lu, M.D., ein Assistenzprofessor in der Abteilung von Brust-/von Kopf und Stutzen von Medizinischer Onkologie und von Mitforscher.
Die Liposome tragen eine neue Kostenbelastung auch. Sie ummanteln, wie Psychiatersverpackung, ein normales Gen p53 sowie ein zweites Gen, FUS1, das häufig geändert verfehlend ist oder früh in der Entwicklung vieler festen Tumoren.
Bis jetzt sind sechs Patienten mit metastatischem Lungenkrebs mit der Therapie in einem Versuch der Phase I geprüft worden, der durch Lu vorangegangen wird. In allen werden 30 Patienten erwartet eingeschrieben zu werden. Der Versuch ist eine „Dosiseskalations“ Studie, die nach Nebenwirkungen sucht, während Dosen der Droge erhöht werden. „Bis jetzt, hat es keine beträchtlichen Sicherheitsfragen gegeben,“ sagt Lu.
Die Studie ist die erste, zum von Liposomtherapie zu prüfen, wenn sie menschlichen Krebs, entsprechend Lu behandelt. „Niemand, bevor intravenöse Einspritzungen unter Verwendung der Liposome versucht hat, um Gene auszutauschen, die verloren oder defekt sind. Dieser nicht-Virenaspekt ist in der Gentherapie sehr unterschiedlich. Er bietet möglicherweise bedeutenden Nutzen an, weil Liposome nicht-ansteckend sind. Sie sind träge; es gibt keine Infektionsgefahren, zum von Blasen des Fettes zu verwenden.
„Wenn erfolgreiche - und das ist wenn ein sehr großes - Liposome möglicherweise eine Methode, Gentherapie körperlich zu entbinden sind und möglicherweise behandeln metastatische Krankheit in den mehrfachen Krebssites,“ sagt Lu.
Was nicht noch jedoch bekannt ist, wie oft normale Zellen die Droge absorbieren und welcher Effekt, der verursacht. Präklinische Studie scheint, zu zeigen, dass Tumorzellen vorzugsweise die Blasen aufnehmen - und die Forscher werden mit dem finden gefallen, obgleich sie nicht wissen, warum sie geschieht - aber gesunde Zellen auch Beschwichtigungsmittel oben die neuen Gene einmachen. „Es hat nicht zu viel eines Effektes auf normale Zellen, weil sie bereits diese nützlichen Gene haben, aber wir gerade nicht noch wissen,“ sagt Lu.
Während Lu sich beschreibt, wie „sehr vorsichtig; es ist gerade ein Beweis eines Konzeptes im Augenblick,“ er sagt auch, dass er „aufgeregt ist, weil es soviel nahm, um zu gelangen an, wo wir sind jetzt.“
Nicht nur musste die Wissenschaft voranbringen, aber es gab „ungeheure Regelung“ durch Zusammenfassungen auf der Bundesebene und an M.D. Anderson.
Roth ist bereits besetzt, die Liposomtherapie vervollkommnend, indem er die Lieferung anderer Gene prüft sowie die Liposombeschichtung ändert. „Mein Ziel ist, den Gebrauch von dieser Therapie weg von Patienten zu verschieben, die keine anderen Optionen, weil diese Krebse extrem schwierig zu behandeln sind und die Ansprechgeschwindigkeiten immer niedrig sind,“ er sagt haben. „Die besten Gebräuche von Gentherapie sind vermutlich in den früheren Stufen von Krebs oder als Teil der Erstbehandlung, wenn Krebs wird zuerst bestimmt.“
Ein Virus für das Gehirn
Die alte Säge geht, dass wenn, Krebs in den Mäusen auszuhärten das selbe war, wie, es in den Menschen aushärtend, wir den Krieg auf Krebs vor langer Zeit gewonnen haben würden.
Während der Punkt genommen wird, wurden Forscher an M.D. Anderson, das letztes Jahr Hirntumor in den Mäusen aushärtete, weil niemand überhaupt vorher eine Droge geprüft hatte, die jeden möglichen Effekt auf bösartigen Glioma hatte, das tödlichste von Hirntumoren überrascht.
Eine Gentherapie in den Mäusen Prüfend, verglichen zu einer „intelligenten Virenbombe,“ fanden die Wissenschaftler M.D. Anderson nur leere Kammern und Narbengewebe, in dem menschliche Gliomatumoren einmal gewesen waren. Die Therapie, bekannt als Delta-24-RGD, hatte sich wie Wellen während der Gehirne der Mäuse bewegt und Krebs beim Lassen des normalen Gewebes beendet intakt.
Während die Behandlung ein Adenovirus einsetzt, scheint sie nicht, Giftwirkungen im Gehirn zu produzieren, sagt Forscher. Tatsächlich galten die Mäuse, die geprüft wurden, klinisch als ausgehärtet von ihren Hirntumoren mit wenig bekannten Nebenwirkungen.
Diese Tierversuche, letztes Jahr berichtet, wurden so versprechen betrachtet, dass das Nationale Krebsinstitut, das sofort auf Erzeugnis, in seinen eigenen Labors, eine Klinischgrad Version der Therapie und Wissenschaftler mit FDA verschoben wurde, anfing zusammenzuarbeiten.
„Wir haben nie diese Art der Antwort vorher mit jeder möglicher anderen Behandlung gesehen, die entweder in den Tieren geprüft wird, oder Menschen,“ sagt den führenden Autor dieser Studie, Juan Fueyo, M.D., ein Assistenzprofessor in der Abteilung von Nerven-Onkologie.
„Biologische Virentherapie so ist möglicherweise gerade, was wir benötigen, um eine komplexe Krankheit zu behandeln, wie Krebs,“ sagt Mitverfasser Frederick Lang, M.D., ein außerordentlicher Professor in der Abteilung der Neurochirurgie, als die Studie veröffentlicht wurde. „Krebs kann falsch dadurch sein, dass sie alles tut, das möglich ist, Zerstörung auszuweichen. Aber Viren sind in ihrer Suche gleichmäßig heikel, Zellen einzudringen und fortzupflanzen.“