O conceito parece directo. Se, em seu coração, o cancro é uma doença dos genes, a seguir dar a pacientes genes novos deve desarmar o cancro. Tal tratamento substituiria os desaparecidos ou os genes defeituosos que mantêm o crescimento da pilha na verificação, ou nivelaria o corpo com “os genes super” que poderiam atacar e destruir o cancro.
Mas não tal “terapia genética” para o cancro foi aprovada até agora nunca pelos Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA).
As tentativas Passadas de injectar genes terapêuticos directamente em tumores contínuos mostraram a promessa, mas os pesquisadores tropeçaram sobre esforços para tratar tumores ou o cancro múltiplo que espalhou. Isso é porque o sistema imunitário de um paciente reage contra a terapia, ou os genes não podem encontrar sua maneira às células cancerosas.
Albert Deisseroth, M.D., um dos primeiros pesquisadores da terapia genética No Centro do Cancro da Universidade do Texas M.D. Anderson, disse de tentativas adiantadas numerosas, “Nosso desafio para projectar a terapia genética foi muitas vezes mais complicado do que encontrando a agulha proverbial em um monte de feno.”
Ainda, as aproximações novas e ambiciosas à terapia genética em M.D. Anderson são consideradas como incentivando a muitos dos pesquisadores envolvidos.
Por exemplo, uma estratégia da terapia genética aberta caminho em M.D. Anderson está agora na aprovação no FDA, a única terapia genética da “via rápida” nunca a ser considerada para a aprovação para o uso nos pacientes.
Ajudou um número de pacientes que sofre de cancro do pulmão, incluindo um quem, em mais de cinco anos após o tratamento, é agora o paciente de sobrevivência o mais longo da terapia genética do mundo.
E, no extremo oposto do espectro, o M.D. Anderson está conduzindo experimentação da terapia genética do mundo a primeira visada impedindo o cancro. Os Pacientes em risco de desenvolver o cancro oral gargarejam um engendro duas vezes por semana que revista suas gargantas com os genes protectores.
Os Pesquisadores estão testando uma variedade de aproximações novas - envolvendo genes nas bolhas da gordura, usando um vírus que ignore as pilhas saudáveis, empregando células estaminais poderosas - para entregar genes a ambos os tumores e células cancerosas escondidas.
Até agora, em M.D. Anderson, experiências da terapia genética são em curso, ou começando dentro de diversos meses, no câncer pulmonar metastático, o cancro principal e de pescoço, e o cancro cerebral. Estes estudos são peça de uma “plataforma deexpansão” da pesquisa que está planejando a próxima geração que a terapia genética projetada a aborda eficazmente outros cancros e para ser o tratamento o mais seguro possível.
Os Pesquisadores prevêem que estas terapias estarão usadas provavelmente em combinação com outros tratamentos até que o tempo venha quando os perfis genéticos podem ser desenvolvidos do cancro original de cada pessoa individual. Então, as terapias costuradas exclusivamente ao paciente podem ser desenvolvidas, e a terapia genética pode ascensão, diz Jack Roth, M.D., um pesquisador do M.D. Anderson que seja conhecido nacionalmente para seu trabalho de abertura de caminhos da terapia genética.
“A tempo, a terapia genética visada pode ajudar a melhorar a probabilidade para muitos tipos de cancro,” diz Roth, director do W.M. Keck Centro para a Terapia Genética do Cancro em M.D. Anderson. “Quando nós tivermos o uma grande distância a percorrer, Eu sou cada vez mais optimista sobre aproximações novas da terapia genética a um tratamento mais adiantado e, finalmente, a uma estratégia que possa ajudar a impedir a revelação do cancro.”
Os começos
A evolução da terapia genética do cancro começou em M.D. Anderson mais do que uma década há quando dois pesquisadores empreenderam um grupo de estudos da terapia genética do marco.
Deisseroth, então presidente do Departamento da Hematologia (e agora presidente do Centro do Cancro de Sidney Kimmel em San Diego), era o primeiro para tentar um programa experimental do “aumento” do gene nos pacientes. Sua ideia era alterar pilhas da medula, nos pacientes que estiveram com o peito ou o cancro do ovário, com um gene projetado proteger pacientes contra a resistência às drogas da quimioterapia. Nessa maneira, os pacientes poderiam receber doses maiores, mais benéficas da quimioterapia drogam-se. Mas os testes, conduzidos em 20 pacientes, não eram bem sucedidos devido à baixa quantidade do vector pegado pelas pilhas da medula.
Roth, agora presidente do Departamento da Cirurgia Torácica e Cardiovascular, teve mais sucesso. Encontrou que um gene p53 anormal ou faltante em tumores do pulmão poderia com sucesso ser substituído em animais experimentais. O gene p53, que actua normalmente como um freio contra crescimento descontrolado da pilha, é faltante ou transformado ao aproximadamente meio de cancros humanos, e disfuncional na maioria do resto.
Baseado nas experiências animais, a primeira paciente que sofre de cancro do pulmão submeteu-se à terapia genética ao princípio de 1995, e 1996, Roth e seu grupo publicaram um estudo que descreve a substituição bem sucedida primeiramente relatada de um gene de supressor defeituoso do tumor p53. O M.D. Anderson licenciou encontrar à empresa de Biotech, Introgen, que Roth ajudado a criar e para qual é agora um consultante pago. “Começou toda aqui em M.D. Anderson com o conceito, revelação do vector, experimentações pré-clínicas e a primeira fase de teste,” diz Roth. “Este agente tem o benefício clínico, e devido a suas novidade e falta do interesse por companhias farmacéuticas principais, a única maneira de fazê-la disponível aos pacientes era enfiar uma empresa de Biotech. Mas foi um longo caminho.”
Introgen conduziu estudos da fase II na terapia, que chama Advexin, e encontrou que os tumores do pulmão encolheram dentro sobre a metade dos pacientes que a usaram quando combinados com a radioterapia. Além Disso, houve sobreviventes a longo prazo inesperados, e estes resultados enviaram a empresa ao FDA para a aprovação da via rápida, que está sendo considerada actualmente. Mais de 20 terminados ou as experimentações em curso estão testando Advexin em tumores contínuos como o pulmão, a cabeça e o pescoço, o peito e o ovariano. Algumas destas experimentações são agora em curso em M.D. Anderson, assim como em outros centros do cancro em todo o mundo.
Mas a droga tem limitações. Usa um vírus adenóide, o micróbio que causa a constipação comum, como um “vector” - meio um táxi - que leve o material genético directamente em células cancerosas. O vírus é deficiente, mas é considerado uma terapia a curto prazo que deva constantemente ser repetida.
terapias Vírus-Baseadas, que são os veículos o mais geralmente estudados da terapia genética do cancro, poço do trabalho quando forem injectadas directamente em um tumor. Mas porque são por sua natureza um agente infeccioso, estes vectores podem produzir reacções imunes sistemáticas nos pacientes quando entregados durante todo o corpo pela injecção intravenosa.
Era uma reacção imune fatal a uma terapia vírus-baseada experimental que parasse abruptamente a pesquisa da terapia genética por todo o país em 1999, quando o paciente Jesse Gelsinger dos anos de idade 18 morreu ao participar em um ensaio clínico da Universidade da Pensilvânia. O estudo não era sobre o cancro, mas foi projectado tratar uma desordem metabólica rara. Uma Outra experiência em França que usa um vector do vírus sucedeu belamente em curar pacientes novos de uma doença de deficiência imune crítica, mas igualmente causou a leucemia em dois pacientes. O gene que foi entregado estabeleceu-se ao lado de um oncogene, e girou-se o sobre.
Após cada incidente, o governo federal fechou ensaios clínicos relacionados da terapia genética por um período de tempo e aumentou o descuido de todos os ensaios clínicos.
Quando houver umas reacções sérias não similares às terapias genéticas vírus-baseadas do cancro, o obstáculo principal umas faces da terapia está tratando o cancro que espalhou. “O obstáculo ao lidar com a malignidade está enfrentando a disseminação da doença - sua propagação,” diz Gary Clayman, M.D., um outro pesquisador da terapia genética em M.D. Anderson. “Conseqüentemente, uma barreira clara à terapia genética está endereçando que espalhado em um modo eficaz.”
Bolhas Gordas
As Bolhas da gordura podem oferecer uma resposta. A estratégia a mais nova a emergir fora do laboratório de Roth é uma gota do lipido, um tipo de gordura que guardara genes terapêuticos. Tornado por Nancy Templeton, o Ph.D., da Faculdade de Baylor da Medicina, o “lipossoma especial” é de um tamanho que seja absorvido facilmente em pilhas. “Dr. Templeton batido em cima de um tamanho do lipossoma que tenha transferência muito eficiente em pilhas,” diz Charles Lu, M.D., um professor adjunto no Departamento de Torácico/Cabeça e da Oncologia Médica e do co-investigador do Pescoço.
Os lipossoma levam uma carga útil nova também. Encerram, como o envoltório do psiquiatra, um gene p53 normal assim como um segundo gene, FUS1, que é alterado freqüentemente ou de falta cedo na revelação de muitos tumores contínuos.
Até agora, seis pacientes com câncer pulmonar metastático foram testados com a terapia em uma fase Mim experimentação dirigida pelo Lu. Em tudo, 30 pacientes são esperados ser registrados. A experimentação é da “um estudo do agravamento dose”, que procure efeitos secundários enquanto as doses da droga são aumentadas. “Até agora, não houve nenhuma edição de segurança significativa,” diz o Lu.
O estudo é o primeiro para testar a terapia do lipossoma em tratar o cancro humano, de acordo com o Lu. “Ninguém antes que tentar injecções intravenosas usando lipossoma para substituir os genes que são perdidos ou defeituosos. Este aspecto não-viral é muito diferente na terapia genética. Pode oferecer benefícios principais porque os lipossoma são não-infecciosos. São inertes; não há nenhum risco da infecção para usar bolhas da gordura.
“Se - e aquele é um muito grande se - os lipossoma bem sucedidos podem provar ser uma maneira de entregar sistemàtica a terapia genética, potencial tratando a doença metastática em locais múltiplos do cancro,” diz o Lu.
O Que não é sabido ainda, contudo, é como as pilhas frequentemente normais absorverão a droga e que efeito que causará. O estudo Pré-clínico parece mostrar que as pilhas do tumor pegam preferencial as bolhas - e os pesquisadores são satisfeitos com aquele que encontram, embora não saibam porque acontece - mas as pilhas saudáveis enlatam igualmente a concessão acima os genes novos. “Não pode ter demasiado de um efeito em pilhas normais porque já têm estes genes benéficos, mas nós apenas não sabemos ainda,” diz o Lu.
Quando o Lu se descrever como “muito cauteloso; é apenas uma prova de um conceito agora,” igualmente diz que é “entusiasmado, porque tomou tanto para obter a onde nós estamos agora.”
Não somente a ciência precisou de avançar, mas havia “um regulamento tremendo” com as revisões a nível federal e em M.D. Anderson.
Roth é já ocupado aperfeiçoando a terapia do lipossoma testando a entrega de outros genes assim como alterando o revestimento do lipossoma. “Meu objetivo é mover o uso desta terapia longe dos pacientes que não têm nenhuma outra opção porque estes cancros são extremamente difíceis de tratar e as taxas de resposta são sempre baixas,” ele dizem. “Os melhores usos da terapia genética estarão provavelmente em umas fases mais adiantadas do cancro ou como parte do tratamento preliminar quando o cancro é diagnosticado primeiramente.”
Um vírus para o cérebro
A serra velha vai que se curar o cancro nos ratos era a mesma que curando o nos seres humanos, nós ganharíamos a guerra no cancro há muito tempo.
Quando o ponto for tomado, os pesquisadores no M.D. Anderson que curou no ano passado o cancro cerebral nos ratos estiveram surpreendidos porque ninguém tinha testado sempre antes uma droga que tivesse todo o efeito na glioma maligno, o mais mortal dos cancros cerebrais.
Testando uma terapia genética nos ratos, comparados “a uma bomba esperta viral,” os cientistas do M.D. Anderson encontraram somente cavidades vazias e scar o tecido onde os tumores humanos da glioma tinham estado uma vez. A terapia, conhecida como Delta-24-RGD, tinha-se movido como ondas durante todo os cérebros dos ratos, matando o cancro ao deixar o tecido normal intacto.
Quando o tratamento empregar um vírus adenóide, não parece produzir efeitos tóxicos no cérebro, diz pesquisadores. De facto, os ratos testados foram considerados curados clìnica de seus tumores cerebrais com efeitos secundários conhecidos pequenos.
Estes testes animais, relatados no ano passado, foram considerados assim prometer que o Instituto Nacional para o Cancro movido imediatamente para o produto, em seus próprios laboratórios, uma versão da clínico-categoria da terapia, e cientistas com o FDA começou a colaborar.
“Nós temos visto nunca este tipo da resposta antes com todo o outro tratamento testado ou em animais ou seres humanos,” diz o autor principal desse estudo, Juan Fueyo, M.D., um professor adjunto no Departamento da Neuro-Oncologia.