Den överproduktion, eller "överuttryck", för epidermal tillväxtfaktor (EGFR) är en av de vanligaste avvikelser i cancer, och därefter medel som hämmar EGFR är bland de mest hett-fullföljas potentiella produkter inom läkemedelsindustrin. Nu, bara några veckor efter en av de första anti-EGFR-antikroppar var ImClone är Erbitux (cetuximab) som godkänts för användning i Europa och USA, en "andra generationens" anti-EGFR antikropp är inställd på att gå i förtida-fas kliniska studier i Australien . I två artiklar som nyligen publicerats i Journal of Biological Chemistry, forskargrupper från Melbourne grenen av den internationella
Ludwiginstitutet för cancerforskning (LICR) har klargjort unika bindande egenskaper av en anti-EGFR antikropp, kallad 806, som kan diskriminera mellan EGFR molekyler på cancerceller och molekyler EGFR på normala celler.
"Det finns redan en anti-EGFR-antikroppar på marknaden, och det finns flera mer i kliniska prövningar", säger Dr Andrew Scott, chef för LICR Melbourne Branch kliniska program. "Även om dessa anti-EGFR-antikroppar visar några antitumöraktivitet hos patienter, de är långt ifrån idealisk, eftersom de binder till EGFR på både cancerceller och normala celler. Som ett resultat av de riktar normal vävnad och tumören, och biverkningar, men mild, är vanliga. " Kanske ännu viktigare är den "första generationen" antikroppar begränsade i sin kliniska tillämpning och deras förmåga till förbättring. "Vi behöver öka den terapeutiska effekten av tillgängliga anti-EGFR-antikroppar," förklarar Dr Scott. "Vad vi vill göra är att fästa en dödlig agent att en anti-EGFR-antikroppar, såsom ett cytotoxiskt molekyl eller en radioisotoper, så att agenten är riktade direkt till cancercell. Med 806 antikroppen bör vi kunna både störa EGFR-signalering och leverera dödliga agenter till cancer, utan att orsaka allvarliga biverkningar genom förstörelsen av normala, friska celler, särskilt i levern och huden. "
Den 806 antikroppar upptäcktes ursprungligen vid LICR filial i New York och har sedan dess vidareutvecklats genom en samlad internationell insats av LICR forskare vid filialer i New York, San Diego, Stockholm och Melbourne. Antikroppen var ursprungligen avsedd att rikta en muterad form av EGFR och var under utveckling för behandling av hjärntumörer som kallas glioblastomas. Men under omfattande pre-kliniska analyser fann man att 806 antikropp bunden inte bara för glioblastom-specifika muterad form av EGFR, bunden det också en betydande del av EGFR-positiv cancer, men inte till normal vävnad. Den LICR team visade senare att 806 har en potent antitumöraktivitet i djurmodeller för cancer hos människa som överuttrycker EGFR.
Den LICR Melbourne Branch har ett långvarigt forskningsprogram inom EGFR struktur och biologi, och i ett senare avgörande upptäckt deltagit i utformningen av 3D-strukturer i den extracellulära domäner av EGFR och en tillhörande protein, erbB2/HER-2, som är inblandad i många bröstcancer. Den senaste tidningarna i detalj beskriva hur EGFR genomgår förändringar i sin struktur som den är aktiverad, och där 806 antikroppen binder till aktiverade EGFR när molekylen är överuttryckt på ytan av en cancercell. Enligt Dr Antony Burgess, direktören för LICR Melbourne Branch, är att klarlägga dessa konformationsändringar avgörande för att utforma mer effektiva cancerbehandlingar. "Rationellt att utforma antikroppar som bättre rikta till EGFR, eller någon annan cellytan receptor för den delen, måste du ha en förståelse för hur molekylen fungerar. Resultaten från dessa två artiklar föreslå hur vi skulle kunna utforma mer antikroppar , precis som 806, som binder till olika konformationer av en enda molekyl, och kan därför skilja mellan normala och tumörceller. "
Kliniska kvalitet 806 antikropp har producerats inom LICR egna biologiska produktionsanläggningar för den första tidig fas klinisk prövning. Rättegången, som kommer att utreda säkerheten, dos, och vävnad fördelning av 806 antikroppar hos patienter med huvud och hals eller lungcancer, inleds i Melbourne i år.
http://www.licr.org/