Dengan menguraikan struktur atom-tingkat dekat dari domain katalitik dari E toksin botulinum tipe - salah satu dari tujuh neurotoksin yang menyebabkan botulisme, penyakit yang melumpuhkan korban dengan menghalangi kemampuan sel saraf untuk berkomunikasi - ilmuwan di US Department of Energy
Brookhaven National Laboratory adalah salah satu langkah lebih dekat untuk vaksin potensial atau pengobatan. Struktur racun dan versi tidak beracun terkait yang berbeda dengan hanya satu asam amino muncul di edisi 2004 tanggal 1 Juni dari jurnal Biokimia, tersedia 8 Mei online, 2004.
"Botulinum neurotoksin adalah zat yang paling beracun (berat) dikenal umat manusia," kata Brookhaven biologi Subramanyam Swaminathan, yang memimpin tim peneliti. "Karena botulism adalah suatu penyakit yang mengerikan, dan tidak ada perawatan saat ini, menciptakan ketakutan besar di antara orang prihatin tentang agen bioterror. Itulah sebabnya kami bekerja keras untuk memahami struktur dari racun dan mekanisme aksi mereka, sehingga informasi ini dapat digunakan untuk merancang vaksin atau obat untuk memerangi penyakit ini, dan, hampir sama pentingnya, membantu mengurangi rasa takut. "
Ada tujuh varietas diketahui dari toksin botulinum, tipe AG. Mereka menghalangi pelepasan neurotransmiter, pembawa pesan kimia sel-sel saraf digunakan untuk berkomunikasi dengan satu sama lain dan dengan otot, dengan membelah salah satu dari tiga protein yang dibutuhkan untuk melepaskan para utusan kimia. Kerja tim Brookhaven menguraikan struktur bagian dari toksin tipe E yang tidak membelah juga telah menghasilkan informasi tentang mekanisme toksin itu tindakan. Selain itu, dengan mengubah hanya satu asam amino dari bagian dari protein toksin, para ilmuwan telah menciptakan bentuk dengan dasarnya struktur yang sama tetapi dengan toksisitas.
"Pencapaian ini memberikan dua peluang untuk mengembangkan agen terapeutik," kata Swaminathan. "Pertama, karena kesamaan struktur mereka, protein tidak aktif dapat digunakan sebagai vaksin potensial; respon kekebalan yang diajukan terhadap itu juga harus menggagalkan toksin aktif. Kedua, karena perubahan hanya dalam satu asam amino yang cukup untuk membuat racun tidak berbahaya, ada kemungkinan untuk merancang obat yang hanya menonaktifkan bahwa asam amino untuk mengobati penyakit.
"Hasil penelitian ini, dikombinasikan dengan struktur yang dikenal dari dua racun botulinum lainnya - yang salah satunya juga ditentukan oleh lab kami - harus membantu kita memahami perbedaan dalam kekhususan mereka dan selektivitas, dan bahkan mungkin membantu kami merancang inhibitor umum untuk semua tiga atau bahkan semua tujuh dari serotipe, "kata Swaminathan.
 |
Ini "pita" diagram menggambarkan struktur dari domain katalitik untuk botulinum tipe E neurotoxin jenis liar (kiri, ara. 1) dan protein mutan yang terkait (kanan, ara. 2). Konformasi keseluruhan untuk dua protein adalah sama; satu-satunya perbedaan adalah bahwa gluatamate asam amino (Glu) dalam protein tipe liar berubah menjadi glutamin (GLN) pada protein mutan. Hal ini menyebabkan hilangnya ikatan hidrogen (ditunjukkan oleh garis putus-putus pada gambar. 1) ke molekul air di dekatnya nukleofilik, sehingga meningkatkan jarak antara air dan atom seng dalam mutan. Ini perubahan yang halus mencegah toksin dari membelah target, sehingga menghapuskan toksisitas. Download sebagai file tiff hi-res: Gambar 1 | Gambar 2 . |