Genom att dechiffrera den närmaste atomär nivå struktur katalytisk domän av botulinum toxin typ E - en av sju nervgifter som orsakar botulism, en sjukdom som förlamar offren genom att blockera nervceller förmåga att kommunicera - forskare vid US Department of Energy är
Brookhaven National Laboratory är ett steg närmare en potentiell vaccin eller behandling. Strukturer av toxinet och en relaterad giftfri version som skiljer sig genom att bara en aminosyra visas i juni 1, 2004 numret av tidskriften biokemi, tillgänglig online 8 maj, 2004.
"Botulinumneurotoxiner är de mest giftiga ämnen (vikt) kända för mänskligheten", säger Brookhaven biolog Subramanyam Swaminathan, som leder forskargruppen. "Eftersom botulism är en sådan fruktansvärd sjukdom, och det finns ingen aktuell behandlingar, skapar det stor rädsla bland människor oroar bioterror agenter. Det är därför vi arbetar så hårt för att förstå de strukturer av de gifter och deras verkningsmekanismer, så att denna information kan användas för att konstruera vacciner eller läkemedel för att bekämpa sjukdomen, och nästan lika viktigt, hjälpa lindra rädslan. "
Det finns sju kända varianter av botulinum toxin typ AG. De blockerar frisättningen av neurotransmittorer, den kemiska budbärare nervcellerna använder för att kommunicera med varandra och med muskler, genom att klyva en av tre proteiner som behövs för att frigöra dessa kemiska budbärare. Den Brookhaven teamets arbete dechiffrera strukturen för en del av typ E gift som gör klyva har också gett information om toxin s verkningsmekanism. Dessutom, genom att ändra en enda aminosyra i denna del av toxinet protein, har forskarna skapat en form med i huvudsak samma struktur men med ingen toxicitet.
"Denna prestation ger två möjligheter att utveckla terapeutiska agenter", Swaminathan sagt. "För det första på grund av deras strukturella likhet kan inaktiva proteinet att användas som ett potentiellt vaccin, ett immunsvar riktas mot det bör också omintetgöra det aktiva toxinet. För det andra, eftersom förändringen i en enda aminosyra är tillräckligt för att giftet harmlöst, kan det vara möjligt att konstruera läkemedel som helt enkelt inaktivera den aminosyra för att behandla sjukdomen.
"Resultaten av denna studie, i kombination med den kända strukturer i två andra botulinustoxiner - varav en var bestäms också av vårt labb - ska hjälpa oss att förstå skillnader i specificitet och selektivitet, och kanske hjälpa oss att utforma en gemensam hämmare för alla tre eller till och med alla sju serotyperna, "Swaminathan sagt.