Northwestern-Universitäts-Neurologen haben ein bedeutendes Hindernis in der Gentherapieforschung ausgeglichen. Sie haben eine Methode geplant, die sicher Ausdruck von den therapeutischen Genen entbindet und regelt, die in das Zentralnervensystem eingeführt werden, um Parkinson-Krankheit und andere neurodegenerative Erkrankungen zu behandeln.
Die Methode, entwickelt von Martha C. Bohn und Kollegen, wird in der Juniausgabe der Zapfen Gen-Therapie beschrieben. Bohn ist Medizinischer Forschungsinstitut-Rats-Professor von Kinderheilkunde am ErinnerungsInstitut der Kinder für Ausbildung und Forschung und Professor von Kinderheilkunde und der molekularen Pharmakologie und der Biochemie an Northwestern-Universität Feinberg-Medizinischer Fakultät.
Jiang Lixin, ein Habilitationsgegenstück in Bohns Labor, hergestellt drei verschiedenen Virenvektoren -- Transportunternehmermoleküle -- dieses verwendete menschliche Leuchtstoff grüne Protein, zum von von Genlieferung und -ausdruck in den Zellen aufzuspüren. Die Vektoren, gemacht mit dem harmlosen adeno-verbundenen Virus (AAV), trugen die „tet-off“ Anlage, in der das eingeführte Gen fortwährend oder "ON" ausgedrückt wird, aber können „vorübergehend abgestellt werden“ wenn eine kleine Dosis des Tetracyclin antibiotischen ableitenden Doxycycline verabreicht wird.
Ein Vektor, bekannt als rAAVS3, zeigte besonders festere Regelung in den Neuronen an, als Genexpression auf dem Protein und molekularen DEN RNS-Niveaus gemessen wurde.
Um Regelung im Gehirn einzuschätzen, spritzten die Forscher den Vektor in das striatum von Ratten, der Bereich im Gehirn ein in dem das Neurotransmitterdopamin die Nervenzellen aktiviert die Bewegungskoordination steuern.
In ihren Experimenten fanden Bohn und Mitforscher, dass bis 99 Prozent des Vektor-eingeführten Gens weg von gedreht wurde, als die Ratten kleine Dosen von Doxycycline gegeben wurden. In der Parkinson-Krankheit degenerieren Dopamin-produzierende Neuronen, mit dem Ergebnis der Gangartprobleme, der Muskelstarrheit und des Zitterns.
Vor Einiges Jahren Bohns Laborgruppe entdeckte, dass Gliazellen im embryonalen Hirnstamm Faktoren absondern, oder Proteine, die Überleben und Unterscheidung von Dopaminneuronen fördern.
Eins dieser Proteine, gerufen Gliazelle Zeile-berechnete neurotrophic Faktor (GDNF), ist ein starker Faktor, der Wachstum von nicht nur Dopaminneuronen fördert, aber auch Motoneurone und einige andere Baumuster Neuronen. GDNF hat möglicherweise therapeutisches Potenzial für einige neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Parkinson-Krankheit und Amyotrophe Lateralsklerose.
Bohns Labor war das erste, zu zeigen, dass Einleitung eines GDNF-Gens in einem Nagetierbaumuster der Parkinson-Krankheit den Krankheitsprozeß einstellt.
„GDNF-Gentherapie hat aufregendes Potenzial, „“ Parkinson-Krankheit auszuhärten, aber, seit dem Setzen eines Gens in das Gehirn, kann zu Ausdruck führen und erhöhte Niveaus von GDNF-Protein für Jahre, ist es wichtig, irgendeine Methode zu haben, Genexpression abzustellen, um unvorhergesehene Nebenwirkungen festzunehmen,“ sagte Bohn.
Bohn und ihre Kollegen haben Virenvektoren, die Mittelwerte eines Safes anbieten, GDNF zu entbinden, sowie andere therapeutische Gene entwickelt. Der AAV-Vektor, der die Forscher, die in diesen Experimenten verwendet werden, sicher und für Gebrauch in einigen klinischen Studien im Gehirn von Menschen anerkannt ist; jedoch ist kein Vektor, in dem das Gen abgestellt werden kann, dennoch genehmigt für Gebrauch in den klinischen Studien.
„Ein entscheidendes Stück unserer Forschung hängt mit Sicherheit zusammen,“ sagte Bohn. „Wir wurden erregt, um die rechte Vorrichtung zu finden, um das Gen in das Nervensystem zu entbinden und seinen Ausdruck unter Verwendung des Doxycycline fest zu steuern, eine Droge, die bereits durch Food and Drug Administration genehmigt wurde und gefunden war, um keine Nebenwirkungen zu haben.“
Bohn warnte, dass gründliche Sicherheits- und Giftigkeitsstudien des neuen Vektors erforderlich sind und dass ihre Laborgruppe nicht betriebsbereit ist-, seinen Gebrauch in den Menschen einzuschätzen.
http://www.northwestern.edu/