Genentech, Inc .,
Biogen Idec e
Roche hanno annunciato che il
New England Journal of Medicine ha pubblicato i risultati di uno studio di fase IIa mostrando che due dosi di Rituxan ® (rituximab), somministrato due settimane di distanza, un miglioramento dei sintomi nei pazienti con moderata a -grave artrite reumatoide (AR) per un massimo di 48 settimane in combinazione con metotressato (MTX), rispetto al solo MTX. I risultati preliminari di questo studio, presentato in del 2002 e il 2003 le riunioni del College of Rheumatology (ACR), inclusi sia una analisi primaria dei pazienti alla settimana 24 e un'analisi esplorativa alla settimana 48.
Il randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo ha dimostrato che i pazienti con moderata a grave artrite reumatoide che assumono la combinazione di Rituxan con MTX e un breve ciclo di corticosteroidi prodotto una risposta ACR 20, 50 e 70 che con il solo MTX. Una successiva analisi esplorativa ha inoltre dimostrato che risposte si sono mantenute per un massimo di 48 settimane. Rituximab è un anticorpo terapeutico che impoverisce selettivamente cellule B (o B-linfociti), che può svolgere un ruolo chiave nella cascata infiammatoria della malattia.
"Lo studio fornisce il supporto per il concetto che linfociti B svolgono un ruolo centrale nell'artrite reumatoide e suggerisce che i linfociti B terapie mirate ha un potenziale", ha detto il professor Jonathan Edwards, MD, University College di Londra, Regno Unito, ricercatore a capo del studio.
Risultati chiave
Nello studio, i ricercatori hanno somministrato i pazienti con due infusioni di Rituximab il primo giorno e il giorno 15 e seguito i pazienti per un massimo di 104 settimane per valutare la risposta di Rituxan solo o in combinazione con MTX o ciclofosfamide (CTX) rispetto al solo MTX (braccio di controllo ). I risultati primario di efficacia a 24 settimane hanno mostrato che la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario di migliorare di almeno il 50 per cento nei punteggi della malattia (ACR 50) è risultata significativamente maggiore nel Rituxan-combinazione-gruppi trattati rispetto ai pazienti nel braccio di controllo di lo studio.
I tassi di risposta a 24 settimane, quando si utilizza Rituximab in combinazione con MTX, inclusi:
- Il 73 per cento (29/40) dei pazienti ha ACR 20 (contro 38 per cento, o 15/40, sul controllo)
- 43 per cento (17/40) con esperienza ACR 50 (contro 13 per cento, o 5 / 40)
- 23 per cento (9 / 40) con esperienza ACR 70 (contro il 5 per cento, o 2 / 40)
Analisi esplorative valutare segni di miglioramento e sintomi sono stati eseguiti anche a 48 settimane. In una analisi preliminare presentato alla riunione ACR 2003, i tassi di risposta simili sono stati mantenuti nel gruppo Rituximab in associazione al Metotrexato per 48 settimane senza ulteriore trattamento con Rituximab. I tassi di risposta compresi:
- 65 per cento (26/40) con esperienza ACR 20 (contro il 20 per cento, o 8 / 40, sul controllo)
- Il 35 per cento (14/40) con esperienza ACR 50 (contro 5 per cento, o 2 / 40)
- 15 per cento (6 / 40) con esperienza ACR 70 (vs 0 per cento)
"Questi dati RA sono i primi nei nostri sforzi in corso per capire il ruolo che le cellule B possono svolgere in una vasta gamma di malattie immunologiche o autoimmuni come il lupus e la sclerosi multipla", ha detto Hal Barron, MD, vice presidente senior di Genentech Sviluppo e Chief Medical Officer. "Siamo impegnati a comprendere i meccanismi alla base con cui queste malattie corso per aiutare a fornire potenziali nuove terapie per pazienti e medici".
"RA colpisce oltre due milioni di americani, e nonostante i recenti progressi nella terapia, molti pazienti non rispondono o rispondono adeguatamente alle terapie attuali", ha dichiarato Burt Adelman, MD, vice presidente esecutivo, Sviluppo, Biogen Idec. "Con selettivamente le cellule B, Rituximab può offrire un approccio completamente nuovo al trattamento RA".
Informazioni sullo studio
Lo studio ha incluso 161 pazienti di 11 paesi con moderata-grave, attiva, lunga RA (durata media 10,4 anni) che avevano precedentemente fallito 04:59 modificanti la malattia farmaci anti-reumatici (DMARD) e risposto in modo adeguato al MTX in il tempo di ingresso nello studio. I partecipanti di 24 settimane, a quattro bracci, controllato con placebo sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi di trattamento: metotrexato (MTX) da solo, da solo Rituxan; Rituximab in combinazione con ciclofosfamide e rituximab in combinazione con MTX. Ogni gruppo ha ricevuto anche un 17-giorni di corso di corticosteroidi. Rituximab è stato somministrato per via endovenosa nei giorni uno e 15 dello studio - nessun ulteriore trattamento con Rituximab è stato dato.
Secondo gli investigatori, i risultati di sicurezza dello studio indicano che tutti e tre i regimi Rituxan avevano livelli simili e il tipo di eventi avversi rispetto al solo MTX-braccio. Livelli di immunoglobuline nel sangue periferico è rimasta entro il range di normalità per tutto il ciclo di trattamento. Maggior parte degli eventi avversi sono stati riportati durante i primi 15 giorni, e molti sono stati associati con la prima infusione di Rituximab. Nel complesso, le reazioni di infusione sono stati meno frequenti e gravi rispetto a quelle osservate negli studi con linfoma non-Hodgkin (NHL) pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati lieve-moderata. Tra questi transitori ipo e ipertensione, tosse, prurito e rash. Alla settimana 48, l'incidenza e il tipo di eventi, tra cui infezioni, erano equamente bilanciati tra tutti i gruppi. Durante il periodo di 24 settimane per 48 settimane, un totale di quattro ulteriori eventi avversi gravi sono stati segnalati. Tra queste due infezioni gravi (arytenoiditis, infezione della cartilagine nella parte posteriore del tubo di vento, nel gruppo Rituximab + CTX e gastroenterite virale nel gruppo solo Rituxan). Gli altri eventi sono stati gozzo (Rituxan-alone) e la sostituzione di uno stent renale (Rituxan + MTX).
Studi in corso
Sulla base dei risultati di questo studio, le aziende avviate globale Rituxan randomizzati studi che hanno valutato il trattamento di RA, compreso uno studio pivotal di fase III, noto come REFLEX, per i pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata al fattore di necrosi tumorale (TNF) e un studio di fase IIb di ottimizzazione della dose, noto come ballerino, per i pazienti con modificanti la malattia farmaci antireumatici (DMARD) fallimento. DANCER ha completato l'arruolamento. Entrambi gli studi hanno l'obiettivo primario di ACR 20 a 24 settimane.
Anche in base ai risultati di questo studio di fase IIa, così come altri piccoli investigatore studi sponsorizzati in diverse malattie autoimmuni-mediata, le società si sono impegnati a promuovere Rituxan in sviluppo clinico per altre indicazioni immunologia.
A proposito di RA e B-Cells
AR è una malattia debilitante autoimmune che colpisce oltre due milioni di americani e ostacola le attività quotidiane dei malati (1). RA si verifica quando il sistema immunitario dell'organismo attacca inappropriatamente tessuti articolari e provoca l'infiammazione cronica che distrugge il tessuto sano e danni all'interno delle articolazioni. I sintomi includono infiammazione delle articolazioni, gonfiore, rigidità e dolore. Inoltre, poiché AR è una malattia sistemica, può avere effetti in altri tessuti come i polmoni, gli occhi e midollo osseo.
Entrambi i fattori genetici e ambientali giocano un ruolo in AR, e non c'è cura conosciuta. I trattamenti includono una varietà di steroidei e non steroidei farmaci anti-infiammatori, farmaci immunosoppressori, modificanti la malattia farmaci anti-reumatici (DMARD) e biologici. Tuttavia, molti pazienti continuano ad avere una risposta inadeguata alla terapia.
Il ruolo della disfunzione immunitaria in AR è prevalentemente concentrata su T-cellule. Tuttavia, l'evidenza di questo studio rafforza l'importanza delle cellule B nella patogenesi dell'AR. B-cellule secernono citochine infiammatorie, direttamente o agire come cellule presentanti l'antigene, che porta alla produzione di citochine infiammatorie. Inoltre, le cellule B sono responsabili della produzione di auto-anticorpi, come il fattore reumatoide, che è un fattore prognostico per i aggressivo RA.
A proposito di Rituximab
Rituximab è un anticorpo terapeutico che colpisce selettivamente le cellule B, che si pensa di svolgere un ruolo chiave nella cascata infiammatoria RA - una serie di reazioni infiammare la sinovia (liquido sinoviale) e che porta alla perdita della cartilagine ed erosione ossea che è caratteristica della malattia. Genentech, Biogen Idec e Roche continuerà a studiare l'impatto Rituxan sulla cascata infiammatoria dell'AR.
Rituximab ha ricevuto iniziale US Food and Drug Administration (FDA) nel novembre 1997 per il trattamento di recidivato o refrattario di basso grado o follicolare, CD20 positivo, a cellule B NHL. E 'inoltre stato approvato nell'Unione Europea (UE) con il nome commerciale MabThera ® nel giugno 1998. Genentech e Biogen Idec commercializzano Rituxan negli Stati Uniti e Roche mercati Rituxan nel resto del mondo, ad eccezione del Giappone, dove Rituxan è commercializzato in collaborazione con Zenyaku Kogyo Co. Ltd. Ci sono stati più di 370.000 esposizioni paziente di Rituxan per Data di tutto il mondo.
Rituxan Sicurezza profilo in NHL
In pazienti affetti da NHL, la maggior parte dei pazienti i sintomi correlati esperienza con l'infusione Rituximab prima. Questi sintomi includono ma non sono limitati a: influenzali come febbre, brividi / rigidità, nausea, orticaria, cefalea, broncospasmo, angioedema, e ipotensione. Questi sintomi variano in gravità e generalmente sono reversibili con l'intervento medico. In rari casi, gravi e fatali reazioni correlate all'infusione si sono verificate, la quasi totalità dei quali sono stati associati con la prima infusione di Rituximab. Questi eventi appaiono come manifestazioni di un complesso di reazioni correlate all'infusione e comprendono l'ipossia, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio, infarto del miocardio, fibrillazione ventricolare, shock cardiogeno, e la sindrome da lisi tumorale. I pazienti che sviluppano clinicamente significativi eventi cardio-polmonare correlati all'infusione dovrebbero avere la loro infusione di Rituximab interrotto e ricevere cure mediche.
In rari casi, reazioni cutanee gravi si sono verificati mucocutanee che possono essere associati alla terapia con Rituximab. Molte di queste reazioni sono stati descritti come pemfigo paraneoplastica e sono noti per essere associate a vari linfomi a cellule B, in particolare NHL e leucemia linfocitica cronica. I pazienti che sviluppano una grave reazione cutanea mucocutanea dovrebbe avere Rituxan interrotto e ricevere cure mediche appropriate, tra cui una biopsia cutanea per guidare la terapia.
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