Door gebruik te maken van het model van verbindingen in drug design, chemici van de Universiteit van Californië, San Diego identificeerde een klasse van moleculen die kunnen leiden tot behandelingen voor een breed scala aan ziekten, waaronder kanker, artritis en hart-en vaatziekten.
Enzymen-eiwit-katalysatoren in het lichaam, die helpen afbreken bindweefsel, zoals collageen zijn belangrijk in de groei en de wondgenezing, maar ook een rol spelen bij vele ziekten. Bijvoorbeeld, deze enzymen overactief zijn in artritis en worden gebruikt door kankercellen te migreren door middel van het bindweefsel en te verspreiden. Terwijl een aantal van drugs zijn zo ontworpen dat deze enzymen remmen, heeft slechts een gemaakt door middel van klinische studies als gevolg van een groot aantal nadelen.
In een studie worden gepubliceerd in het 14 juli nummer van het tijdschrift van de American Chemical Society, heeft een groep van chemici onder leiding van Seth Cohen in Divisie UCSD van Exacte Wetenschappen geïdentificeerde een veelbelovende set van inhibitoren die kunnen niet de nadelen teistert de vorige generatie van dergelijke verbindingen.
"Bijna alle verbindingen waarvan bekend is dat deze enzymen te remmen zijn chemisch gelijk", zegt Cohen, een assistent-professor in de chemie en biochemie. "Maar ze zijn vaak giftig, kan niet oraal worden ingenomen, en worden snel gemetaboliseerd. We testten 11 nieuwe verbindingen gekozen voor hun chemische overeenkomsten en enkele verschillen met de bekende remmers. Veel van de nieuwe verbindingen niet alleen bleek uitstekend te zijn remmers, ze zijn ook minder kans op ongewenste bijwerkingen hebben. Bijvoorbeeld, een van de remmers ontdekten we eigenlijk het levensmiddelenadditief maltol, die wordt gebruikt als smaakversterker. "
Alle enzymen hebben een actieve site-een zak met een bepaalde vorm en chemische samenstelling, waar de moleculen binden en te reageren. Enzymen, die naar beneden bindweefsel-matrix metalloproteases of breken MMP-have een zink-ion op de actieve plaats, die essentieel is voor het verstrekken van de juiste chemische omgeving voor een reactie optreden. Verbindingen die omgeven en binden aan de zink-ion kan remmen het enzym.
In de klassieke benadering van drug design, chemici gebruiken computerprogramma's om te voorspellen wat verbindingen zijn potentiële remmers van een enzym. Deze "computational" benadering vereist kennis van de chemische groepen aan het actieve centrum van het enzym en de drie-dimensionale vorm van de actieve site. Maar het kan moeilijk zijn te verkrijgen en te kristalliseren voldoende hoeveelheden van het enzym aan X-ray kristallografie-gebruik van de methode die chemici gebruiken om gedetailleerde foto's van moleculen met behulp van röntgenfoto's te nemen.
"De drug design proces is veel meer een uitdaging voor eiwitten die metaalionen, omdat computational chemie is niet zo geavanceerd voor deze", zegt Cohen. "Het is een grensgebied van onderzoek. Maar je kunt overwinnen van de beperkingen van de computationele chemie met behulp van het model verbindingen om te begrijpen hoe de drug bindt alleen het metalen gedeelte. In principe neem je het moeilijke deel met behulp van modellen. "