癌、関節炎および心臓病を含む病気の広い範囲のための処置の、原因となることができる分子のクラス

薬剤デザインのモデル化合物の、利用によって、サンディエゴカリフォルニア大学の化学者は癌、関節炎および心臓病を含む病気の広い範囲のための処置の、原因となることができる分子のクラスを識別しました。

ボディ触媒の酵素蛋白質はまたコラーゲンが成長で重要で、結合組織の破壊を助ける治療を傷つけるように、多くの病気の役割を担いますが。 例えば、これらの酵素は関節炎で過剰に活動し、癌細胞によって結合組織を通って移行し、広がるのに使用されています。 これらの酵素を禁じるようにいくつかの薬剤が設計されている間、 1 つがいろいろな欠点のために臨床試験によってそれを作りました。

アメリカ化学会のジャーナルの 7 月 14 日問題で出版されるべき調査では UCSD の物理科学の部の Seth Cohen によって導かれる化学者のグループはそのような混合物の前の生成を苦しめる欠点に欠けるかもしれない約束の一組の抑制剤を識別しました。

「これらの酵素を禁じるために知られているほぼすべての混合物化学的に類似しています」、は Cohen を化学および生物化学の助教授言います。 「しかしそれらは有毒でありがちで口頭で取ることができないしそして急速に新陳代謝します。 私達は知られていた抑制剤に化学類似およびある相違に選ばれた 11 の新しい混合物をテストしました。 優秀な抑制剤であるためにただならない新しい混合物の多数それらは望ましくない副作用をもたらしてまたまずないです。 例えば、私達が検出した抑制剤の 1 つは実際に味の増強物として」。使用される食品添加物の Maltol です、

すべての酵素に分子が結合し、反応する特定の形および化学成分が付いている実行中のサイトのポケットがあります。 結合ティッシュマトリックスの metalloproteases を破壊するか、または発生するために反作用に右の化学環境を提供するために必要である、実行中のサイトで亜鉛イオンを MMPs 持っている酵素。 囲むおよび亜鉛イオンへの縛りは酵素を禁じることができます混合物。

薬剤デザインへの古典的なアプローチでは、化学者は酵素の潜在的な抑制剤はどんな混合物であるか予測するのに計算機プログラムを使用します。 この 「計算の」アプローチは酵素の実行中のサイトおよび実行中のサイトの三次元形で化学グループの知識を必要とします。 しかし得ることは困難である場合もあり、十分な量の酵素を X 線の結晶学方法化学者を X 線を使用して分子の詳しい映像を撮るために使用するために結晶させるために雇って下さい。

「計算化学がこれのために進められるようにないので薬剤の設計過程金属イオンを含んでいる蛋白質のためにはるかに挑戦的」、は言います Cohen をです。 「それはフロンティアの研究分野です。 しかし薬剤がちょうど金属部分にどのように結合するか理解するのにモデル化合物の使用によって計算化学の限定を克服できます。 基本的にはモデルの使用によって取ります困難な部分を」。

Cohen および彼の同僚は 11 の混合物の機能を試験管の MMP の酵素を禁じるテストしました。 彼らはまた亜鉛が酵素の実行中のサイトで区切られる方法をまねるように設計した化学モデルに 11 の混合物のそれぞれの不良部分の強さを調査しました。 研究者はモデルに結合の強さとして増加した酵素を禁じる混合物の機能が増加したことが分りました。 これは抑制剤が酵素の実行中のサイトに不良部分によって働けば、期待されるものが未知のメカニズムよりもむしろです。

実際に人体に 26 MMPs があります、従って不必要な副作用を避けるために、特定の MMPs を目標とする薬剤は設計されている必要があります。 これらののそれぞれのための実行中のサイトが MMPs 亜鉛イオンを含んでいるので、 11 の抑制剤はちょうど 1 MMP を目標としません。 目標とする抑制剤を設計して単一のタイプの MMP は抑制剤がその酵素に一義的な酵素の化学グループに結合する方法の修正を必要とします。 それらに特定の酵素を目標とさせます抑制剤を修正することは研究者の」次のステップですが、 Cohen に従って、このタスクとのそれらを助ける大量の出版された作業があります。 計算化学はまた彼らが厄介な金属結合の部分を把握したのでそれらを助けることができます。

「化学のモデルの使用がとてもよく確立されるが、私達は積極的に薬剤デザインの部分としてモデル化学を使用する最初のグループ間にあります」 Cohen を言います。 「今のところ、私達の作業は MMP のずっと研究のコミュニティで特に評判が高いです」。

この作業に貢献した他の研究者はデイヴィッド Puerta およびヤナルイスの Cohen の実験室の大学院生です。 調査は UCSD によって、クリスおよびワーレン Hellman の能力学者賞およびアメリカの中心連合サポートされました。

http://www.ucsd.edu/