Un equipo de investigadores de varias universidades liderado por la Universidad Virginia Tech distinguido profesor de química David GI Kingston y sus colaboradores, la profesora Susan Bane en la Universidad Estatal de Nueva York (SUNY) en Binghamton y el profesor James P. Snyder de la Universidad Emory ha logrado en la mejora de la estructura de paclitaxel (Taxol TM) para hacerlo más eficaz en matar las células cancerosas. Lo hicieron el diseño racional, basado en una hipótesis desarrollada por Snyder que paclitaxel adopta una "forma de T", la conformación de su bolsillo de unión de la beta-tubulina.
Este trabajo se describe en la revista de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS) edición temprana en línea la semana del 21 de junio, en el artículo "La conformación bioactiva de Taxol (beta)-tubulina: La evidencia experimental de los análogos restringidos de gran actividad," por la investigación científico Thota Ganesh, el estudiante graduado Rebecca C. Guza y David Kingston, todos los de Virginia Tech, Investigador Científico Rudravajhala Ravindra, el estudiante graduado Natasha Shanker, y Bane Susan, todos de SUNY Binghamton, y el estudiante graduado Ami Lakdawala y James P. Snyder, de la Emory, todo ello con los departamentos de química de sus respectivas instituciones.
Paclitaxel, un compuesto natural de los árboles de tejo, es el mundo de mejor venta de medicamentos contra el cáncer. Varios análogos se encuentran en ensayos clínicos, con otros en fase de desarrollo preclínico. Uno de los problemas que paclitaxel y todos sus análogos de acción, sin embargo, es que todos ellos son compuestos muy complejos, y no se puede preparar sintéticamente de manera comercialmente viable. "El Santo Grial de la investigación paclitaxel sería encontrar un compuesto que tenía el mismo efecto biológico como el paclitaxel, pero podría ser preparada sintéticamente en unos pocos pasos", dijo Kingston. El descubrimiento realizado por el equipo de cross-universitaria representa un importante paso en el camino hacia este objetivo.
Kingston, explica que el paclitaxel se une a la tubulina, una molécula de proteína que forma la espina dorsal de los microtúbulos. Los microtúbulos son un componente de la célula, cuyas funciones incluyen permitir a los cromosomas para moverse en la posición correcta de la célula se divida en dos células hijas. "Cuando paclitaxel se une a la tubulina, que estabiliza los microtúbulos y estropea el equilibrio entre la tubulina y microtúbulos", dijo Kingston. "Una célula con los ingresos microtúbulos estables a la muerte celular programada, sin dividir."
¿Cómo se une a la tubulina paclitaxel? Hay un bolsillo de unión de la proteína en la parte de la molécula de paclitaxel se ajusta. Esta unión de bolsillo ha sido visualizado por algunos experimentos de cristalografía de electrones elegante llevada a cabo por científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (Nogales, Wolff Downing, Nature 1998, 39, 199-203). Paclitaxel se compone de un sistema de anillo rígido unido a una cadena lateral flexible, pero la disposición exacta de la cadena lateral en el espacio no se conoce. "El tema ha sido, ¿cuál es la forma o la orientación de la cadena lateral cuando paclitaxel está sentado en los microtúbulos? Si pudiéramos darse cuenta de eso, podríamos diseñar una molécula que conecta mejor que el paclitaxel para la actividad más vinculante y, posiblemente, mejor contra el cáncer ", dijo Kingston.
¿Cuál es la conformación de la derecha de la cadena lateral? La clave para responder a esta pregunta vino de una hipótesis presentada por Snyder. Basado en un modelo informático del sitio de unión de paclitaxel, él y sus colegas proponen una orientación particular de la cadena lateral, conocida como "T-taxol" (Snyder et al., Proc. Natl. Acad. Sci.. EE.UU., 2001, 98 , 5.312-5316). Kingston, sus colegas, y Snyder se diseñaron moléculas con puentes entre un anillo y una cadena lateral corto. "La estrategia es un ejemplo perfecto de la estructura molecular de diseño basado. La única T-conformación de Taxol invita a la construcción de una correa entre dos átomos en la estructura 3-D de la molécula que aparecen distantes cuando se dibuja en 2-D en el papel" , dijo Snyder.
"Pensamos que si unimos el puente en la posición correcta, tal vez sería mantener la cadena lateral en el lugar correcto", dijo Kingston.
Puente en sí no era una idea nueva. Los equipos de Gunda Georg, de la Universidad de Kansas, Iwao Ojima de SUNY Stony Brook, y Joëlle Dubois del CNRS en Francia todos los hechos derivados de un puente de paclitaxel, con una hipótesis diferente para guiarlos, pero todos ellos eran menos eficaces que el paclitaxel natural.
Kingston ha colaborado con Snyder para diseñar un análogo del paclitaxel que vinculaba de una manera nueva, y Bane probado en sus ensayos. "Hemos sintetizado una serie de compuestos y refinado los detalles de cómo la relación se forma hasta que, el verano pasado, hemos sido capaces de hacer actividad tan bueno como el paclitaxel." En la actualidad, su mejor compuesto es aproximadamente 20 veces más activo que el paclitaxel en un ensayo o prueba de medición de la capacidad biológica de la analógica para eliminar las células cancerosas. En otro ensayo, el compuesto es una y media veces más activo, y en un tercer ensayo, que es tres veces más mortal para las células cancerosas. "En las mediciones de la interacción con la tubulina, que es de dos a tres veces más activo que el paclitaxel," Kingston dice.
La investigación es importante porque se ha validado el modelo de Snyder, una imagen más exacta de la forma 3-D que paclitaxel toma a fin de obligar a la tubulina, y "que ofrece la excitante posibilidad de que ahora que sabemos que la forma, podemos diseñar moléculas más simples con una forma similar, que es lo que estamos haciendo ahora ", dijo Kingston. El equipo confía en que las moléculas más simples pueden ser diseñados como medicamentos en el futuro.
La estudiante de Virginia Tech de postgrado en el proyecto, Becky Guza de Ivanhoe, Minnesota, obtuvo su licenciatura en química y biología en el Colegio de San Benito en San José, Minnesota en 2002, se graduó con una maestría en Ciencias Químicas por el Tecnológico de Virginia en la primavera, y será un Ph.D. candidato en bioquímica en la Universidad de Minnesota.
El estudiante de posgrado de Emory en el proyecto, Ami Lakdawala, ahora es científico principal en Glaxo-Smith-Kline.
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