Op de Internationale Conferentie van AIDS XVth in Bangkok, Thailand, zal Anthony S. Fauci, M.D., directeur van het Nationale Instituut van Allergie en Besmettelijke Ziekten en leider van het Laboratorium NIAID van Immunoregulation (LIR), de recentste bevindingen van zijn laboratorium voorstellen op hoe de afwijkende immune activering HIV aan pathogenese ten grondslag ligt.
Hij zal bespreken hoe de viraal-veroorzaakte directe en indirecte immune activering een belangrijke invloed op de physiologic staat van het latente CD4+ T-cell reservoir van HIV heeft. Bovendien zal hij de gevolgen van afwijkende immune activering voor het fenotype en de functie van de cellen van T, de cellen van B en natuurlijke moordenaarscellen (NK) bespreken.
Dr. Fauci zal zijn speciale lezing leveren, getiteld „Pathogene Mechanismen van HIV Ziekte: De Rol van Virale Replicatie en Immune Activering,“ op 15 Juli in 12:30p.m. Bangkok tijd (de Oostelijke Tijd van 1:30a.m.). Hij zal nieuwe gegevens voorleggen die de paradoxale aard van HIV de besmetting-zeer immune cellen onderstrepen die worden geactiveerd om het virus te vernietigen verstrekken een tolerant milieu voor viruspropagatie en persistentie.
Vroeg in de epidemie van AIDS, erkenden de wetenschappers dat HIV het immuunsysteem door veelvoudige wegen vernietigt. Maar zij begrepen enkel niet hoe het virus dergelijke massavernietiging veroorzaakt en zijn foiled in pogingen geweest het virus volledig om uit te roeien.
Door één methode van aanval, besmet het virus direct de lymfocyten van T die de CD4 oppervlakte de eiwit-zogenaamde CD4+ cellen dragen van T die de immune reactie bewerken. Maar het is duidelijk geworden dat HIV ook verwoesting gebruikend indirecte benaderingen veroorzaakt. Het virus brengt bepaalde cellen van het immuunsysteem teweeg om overactieve, daardoor opvoerende HIV replicatie en het leiden tot een vicieuze cirkel van verbeterde immune activering en virale productie te worden, uiteindelijk resulterend in de dysfunctie of de dood van veelvoudige types van immune cellen.
Een „duidelijke paradox is in ons begrip van HIV pathogenese te voorschijn gekomen,“ zegt Dr. Fauci. „In de meeste besmettingen, activeren de microben immune cellen die voor de microbe in kwestie specifiek zijn. Deze cellen vernietigen uiteindelijk de invallers.“ Nochtans, omdat CD4+ de cellen van T en andere immune cellen zoals monocytes en macrophages de CD4 molecule uitdrukken, en deze molecule de primaire receptor voor HIV is, wordt het immuunsysteem abnormaal geactiveerd wanneer HIV het lichaam en het her*halen ingaat.
De „Cellen die in een staat van activering zeer efficiënt zijn steunen de replicatie van virus,“ hij zegt. „Dit verraderlijke mechanismesamenstellingen de propagatie van HIV en uiteindelijk de uitputting van de cellen die verondersteld om tegen besmetting zijn te beschermen.“
Een belangrijke nadruk van het laboratorium van Dr. heeft Fauci's latente reservoirs van HIV in de rustende CD4+ cellen van T moeten identificeren en kenmerken. De Hoogst actieve antiretroviral therapie is (HAART) efficiënt in drastisch het verminderen van niveaus van HIV in besmette patiënten en het vertragen van de vooruitgang van de ziekte geweest. Nochtans, werd de hoop van het elimineren van het virus verworpen met de tot bezinning komende ontdekking dat de kleine aantallen latent besmette rustende CD4+ cellen van T zelfs daarna therapie op lange termijn met HAART voortduren. Wanneer de therapie wordt beëindigd, hervat de virale replicatie en CD4+ T-cell proliferatie en vernietiging.
Op de vergadering van Bangkok, zal Dr. Fauci gegevens aantonen die voorleggen dat de HIV-Veroorzaakte afwijkende immune activering een diepgaande invloed op het rustende CD4+ T-cell virale reservoir heeft. Eerder, heeft men voorgesteld dat het virale reservoir geen HIV ongeacht niveaus van plasmaviremia in besmette patiënten produceert. Dr. Fauci zal gegevens aantonen die bespreken dat de rustende CD4+ cellen van T die van viremic patiënten (die actief het herhalen van virus) worden geïsoleerd hebben van de rustende CD4+ cellen van T die van aviremic patiënten (die met antiretroviral drugs worden behandeld en actief het herhalen van virus) niet worden geïsoleerd hebben in termen van in vitro spontaan het vrijgeven van virus subtiel verschillend zijn.
Hoewel de rustende CD4+ cellen van T van viremic en aviremic patiënten het zelfde onder de microscoop kijken en schijnen om het even welke verschillen in de tellersproteïnen van de celoppervlakte niet te hebben, produceren de rustende CD4+ cellen van T van viremic patiënten HIV spontaan virions, maar de cellen van aviremic patiënten niet. Gebruikend de microarray analyse van DNA, vonden de onderzoekers LIR dat de twee types van cellen verschillende reeksen genen uitdrukken. In het bijzonder, hebben de cellen van viremic patiënten een verhoogde uitdrukking van genen die de cellen aan virale replicatie tolerant maakt.
„Er is een fundamenteel verschil in het rustende CD4+ T-cell reservoir in viremic tegenover aviremic patiënten,“ zegt Dr. Fauci. De „Cellen van viremic patiënten zijn voortdurend in evenwicht gehouden om virus uit te drukken.“
De Actieve virale replicatie beïnvloedt de physiologic staat van de rustende CD4+ cellen van T in HIV-Besmette viremic patiënten, verklaart hij. Dit, beurtelings, staat de versie van HIV in plasma zonder exogene activeringsstimuli toe, het verdere bijdragen tot de vicieuze cirkel van HIV replicatie en immune celhyperactivation en uitputting.
De kwestie van hoe het virus door de besmette cellen van T zonder hun bijkomende activering kan worden geproduceerd bleef in verwarring brengend, omdat men had gedacht dat het virus hoofdzakelijk in actief het verdelen, en niet rustige, of rustende cellen herhaling. Om deze kwestie te behandelen, bekeken Dr. Fauci en zijn team ook de gevolgen van de HIV envelopproteïne voor normale lymfocyten. Zij vonden dat de envelopproteïnen de uitdrukking van cellulaire genen, met inbegrip van bepaalde cytokinegenen veroorzaken, verbonden aan verhoging van HIV replicatie. Deze subtiele inductie van genuitdrukking komt bij gebrek aan de uitdrukking van de klassieke tellers van cellulaire activering voor. Één van deze genen, riep NFAT, codes voor een transcriptiefactor die de transcriptie van cytokinegenen nodig voor immune celactivering evenals genen nodig voor replicatie van HIV regelt.
Dr. Fauci zal gegevens aantonen die bespreken dat de inductie van NFAT door HIV envelopproteïnen het gecoördineerde signaleren door de CD4 receptor en de aangewezen mede-receptor vereist. Hij zal bespreken ook hoe de envelopproteïnen die aan de CCR5 mede-receptor binden een verschillende reeks genen dan die veroorzaken die aan de mede-receptor CXCR4 binden.
Aldus, kan het binden van de HIV envelop aan de oppervlakte van de cellen van T de replicatie en de versie van virus van besmette rustige cellen teweegbrengen evenals de uitdrukking van cytokines veroorzaken die tot afwijkende immune celactivering bijdragen.
Dr. Fauci en zijn team heeft ook bekeken hoe HIV de replicatie de cellen van B, de immune cellen beïnvloedt die antilichamen produceren. Meer dan 20 jaar geleden, rapporteerden Dr. Fauci en zijn collega's dat de patiënten van AIDS abnormaliteiten in de cellen van B, met inbegrip van een overproductie van antilichamen hebben. Nu, hebben de wetenschappers LIR een ondergroep van de cellen van B met abnormale kenmerken geïdentificeerd, die van viremic patiënten wordt geïsoleerd. Deze cellen hebben de CD21 teller van de celoppervlakte niet en hebben een verminderde proliferative capaciteit, een verbeterde antilichamenafscheiding en zichtbare veranderingen in de morfologie.