Pada XVth Konferensi AIDS Internasional di Bangkok, Thailand, Anthony S. Fauci, MD, direktur Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular dan Kepala Laboratorium NIAID Immunoregulation (LIR), akan menyajikan temuan laboratorium nya terbaru tentang cara menyimpang kekebalan aktivasi mendasari patogenesis HIV.
Dia akan membahas bagaimana virus-diinduksi aktivasi kekebalan secara langsung dan tidak langsung memiliki dampak penting pada keadaan fisiologis CD4 + T-laten sel reservoir HIV. Selain itu, ia akan membahas efek dari aktivasi imun yang menyimpang pada fenotipe dan fungsi sel T, sel B dan natural killer (NK) sel.
Dr Fauci akan memberikan kuliah khusus yang berjudul "Mekanisme patogenik Penyakit HIV: Peran Replikasi virus dan Aktivasi kekebalan tubuh," pada tanggal 15 Juli pukul 12.30 waktu Bangkok am (01:30 Waktu Bagian Timur). Dia akan menyajikan data baru yang menekankan sifat paradoks infeksi HIV-sel yang sangat kekebalan yang diaktifkan untuk menghancurkan virus menyediakan lingkungan permisif untuk propagasi virus dan ketekunan.
Pada awal epidemi AIDS, para ilmuwan mengakui bahwa HIV menghancurkan sistem kekebalan tubuh melalui beberapa jalur. Tapi mereka tidak mengerti betapa virus penyebab kerusakan massal seperti dan telah digagalkan dalam upaya untuk benar-benar membasmi virus.
Melalui satu metode serangan, virus langsung menginfeksi limfosit T yang menyandang protein CD4-permukaan yang disebut CD4 + T sel-sel yang mengatur respon kekebalan. Tetapi telah menjadi jelas bahwa HIV juga membuat kekacauan menggunakan pendekatan tidak langsung. Virus ini memicu sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh menjadi hiperaktif, sehingga meningkatkan replikasi HIV dan mengarah ke lingkaran setan aktivasi kekebalan ditingkatkan dan produksi virus, akhirnya mengakibatkan disfungsi atau kematian dari beberapa jenis sel kekebalan.
"Sebuah paradoks telah muncul dalam pemahaman kita tentang patogenesis HIV," kata Dr Fauci. "Dalam sebagian besar infeksi, mikroba mengaktifkan sel-sel kekebalan yang spesifik untuk mikroba dalam pertanyaan. Sel-sel ini pada akhirnya menghancurkan penjajah. "Namun, karena CD4 + sel T dan sel kekebalan lainnya seperti monosit dan makrofag mengekspresikan molekul CD4, dan molekul ini adalah reseptor utama untuk HIV, sistem kekebalan tubuh aberrantly diaktifkan bila HIV memasuki tubuh dan ulangan.
"Sel yang berada dalam keadaan sangat efisien aktivasi mendukung replikasi virus," katanya. "Ini mekanisme senyawa berbahaya penyebaran HIV dan akhirnya menipisnya sel-sel yang seharusnya untuk melindungi terhadap infeksi."
Fokus utama dari laboratorium Dr Fauci telah untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi waduk laten HIV dalam CD4 yang beristirahat sel. Terapi antiretroviral (ART) telah efektif dalam mengurangi secara drastis tingkat HIV pada pasien yang terinfeksi dan memperlambat perkembangan penyakit. Namun, harapan menghilangkan virus itu membatalkan dengan penemuan menyedihkan bahwa sejumlah kecil CD4 yang beristirahat yang terinfeksi secara laten + T sel bertahan bahkan setelah terapi jangka panjang dengan ART. Ketika terapi dihentikan replikasi, virus dan CD4 + T-proliferasi sel dan kehancuran melanjutkan.
Pada pertemuan Bangkok, Dr Fauci akan menyajikan data yang menunjukkan bahwa HIV-induced aktivasi imun yang menyimpang memiliki dampak mendalam terhadap CD4 yang beristirahat + T-sel reservoir virus. Sebelumnya, telah menyarankan bahwa reservoir virus tidak menghasilkan HIV terlepas dari tingkat viremia plasma pada pasien terinfeksi. Dr Fauci akan membahas data yang menunjukkan bahwa CD4 yang beristirahat sel diisolasi dari pasien viremic (yang memiliki virus aktif bereplikasi) yang agak berbeda dari CD4 yang beristirahat sel diisolasi dari pasien aviremic (yang sedang dirawat dengan obat antiretroviral dan tidak memiliki virus aktif bereplikasi ) dalam hal spontan melepaskan virus in vitro.
Meskipun CD4 yang beristirahat + sel T dari pasien viremic dan aviremic terlihat sama di bawah mikroskop dan tampaknya kurang memiliki perbedaan dalam protein penanda permukaan sel, sel T CD4 beristirahat dari pasien viremic secara spontan menghasilkan virion HIV +, tetapi sel dari pasien aviremic tidak. Menggunakan analisis DNA microarray, LIR peneliti menemukan bahwa kedua jenis sel mengekspresikan set gen yang berbeda. Secara khusus, sel-sel dari pasien viremic memiliki peningkatan ekspresi gen yang membuat sel-sel permisif terhadap replikasi virus.
"Ada perbedaan mendasar dalam CD4 yang beristirahat-sel reservoir pada pasien viremic dibandingkan aviremic," kata Dr Fauci. "Sel-sel dari pasien viremic terus-menerus siap untuk mengekspresikan virus."
Replikasi virus aktif mempengaruhi keadaan fisiologis CD4 yang beristirahat sel dalam pasien terinfeksi HIV viremic, ia menjelaskan. Hal ini, pada gilirannya, memungkinkan pelepasan HIV ke plasma tanpa rangsangan aktivasi eksogen, lanjut memberikan kontribusi dengan siklus setan replikasi HIV dan hyperactivation sel kekebalan dan deplesi.
Pertanyaan tentang bagaimana virus dapat diproduksi oleh sel T yang terinfeksi tanpa aktivasi bersamaan mereka tetap membingungkan, karena telah berpikir bahwa virus terutama bereplikasi di aktif membagi, dan tidak diam, atau sel beristirahat. Untuk mengatasi masalah ini, Dr Fauci dan timnya juga melihat efek dari protein envelope HIV pada limfosit normal. Mereka menemukan bahwa protein amplop menginduksi ekspresi gen seluler, termasuk gen sitokin tertentu, terkait dengan peningkatan replikasi HIV. Ini induksi halus ekspresi gen terjadi tanpa adanya ekspresi penanda klasik aktivasi selular. Salah satu gen, yang disebut NFAT, kode untuk faktor transkripsi yang mengatur transkripsi gen sitokin yang diperlukan untuk aktivasi sel imun serta gen yang diperlukan untuk replikasi HIV.
Dr Fauci akan membahas data yang menunjukkan bahwa induksi NFAT oleh protein amplop HIV membutuhkan koordinasi signaling melalui reseptor CD4 dan co-reseptor yang sesuai. Dia juga akan membahas bagaimana protein amplop yang mengikat ke CCR5 co-reseptor yang berbeda menginduksi gen daripada yang mengikat ke reseptor CXCR4 co-.
Dengan demikian, pengikatan amplop HIV ke permukaan sel T dapat memicu replikasi dan pelepasan virus dari sel yang terinfeksi diam serta menginduksi ekspresi sitokin yang berkontribusi terhadap aktivasi sel menyimpang kekebalan.
Dr Fauci dan timnya juga telah melihat bagaimana HIV mempengaruhi replikasi sel B, sel-sel imun yang memproduksi antibodi. Lebih dari 20 tahun yang lalu, Dr Fauci dan rekan-rekannya melaporkan bahwa pasien AIDS memiliki kelainan pada sel B, termasuk kelebihan produksi antibodi. Sekarang, para ilmuwan LIR telah mengidentifikasi subset sel B dengan karakteristik abnormal, terisolasi dari pasien viremic. Sel-sel ini tidak memiliki penanda CD21 sel permukaan dan memiliki kapasitas proliferasi dikurangi, sekresi antibodi ditingkatkan dan perubahan terlihat dalam morfologi.