Alla Conferenza dell'AIDS dell'Internazionale di XVth a Bangkok, la Tailandia, Anthony S. Fauci, M.D., Direttore dell'Istituto Nazionale dell'Allergia e delle Malattie Infettive e del capo del Laboratorio di NIAID di Immunoregulation (LIR), presenterà gli ultimi risultati del suo laboratorio su come l'attivazione immune aberrante è alla base della patogenesi del HIV.
Discuterà come da attivazione immune diretta ed indiretta indotta da virale ha un impatto importante sullo stato fisiologico del bacino idrico A Cellula T latente di CD4+ del HIV. Inoltre, discuterà gli effetti dell'attivazione immune aberrante sul fenotipo e sulla funzione delle celle di T, dei Linfociti B e delle celle di uccisore (NK) naturali.
Il Dott. Fauci consegnerà la sua conferenza speciale, intitolata “Meccanismi Patogeni della Malattia di HIV: Il Ruolo della Replicazione Virale e dell'Attivazione Immune,„ il 15 luglio di 12:30 a tempo di Bangkok p.m. (Tempo di mattina Orientale di 1:30). Presenterà i nuovi dati che sottolineano la natura paradossale delle celle molto immuni di infezione- del HIV che sono attivate per distruggere il virus forniscono un ambiente permissivo per la propagazione e la persistenza del virus.
Nella fase iniziale nell'Epidemia di AIDS, gli scienziati hanno riconosciuto che il HIV distrugge il sistema immunitario con le vie multiple. Ma non hanno capito appena come il virus causa tale distruzione di massa e sono stati sventati nei tentativi completamente di sradicare il virus.
Con un metodo di attacco, il virus direttamente infetta i Linfociti T che sopportano della superficie CD4 le cosiddette CD4+ celle di T della proteina- che orchestrano la risposta immunitaria. Ma è stato evidente che il HIV egualmente provoca la distruzione facendo uso degli approcci indiretti. Il virus avvia le celle sicure del sistema immunitario per trasformarsi in in replica iperattiva e quindi d'amplificazione del HIV e piombo ad un circolo vizioso dell'attivazione immune migliorata e della produzione virale, infine con conseguente disfunzione o morte dei tipi multipli di celle immuni.
“Un paradosso evidente è emerso nella nostra comprensione della patogenesi del HIV,„ dice il Dott. Fauci. “Nella maggior parte delle infezioni, microbi attivi le celle immuni che sono specifiche per il microbo in questione. Queste celle infine distruggono gli invasori.„ Tuttavia, perché le celle di T di CD4+ ed altre celle immuni quali i monociti ed i macrofagi esprimono la molecola CD4 e questa molecola è il ricevitore primario per il HIV, il sistema immunitario aberrante è attivato quando il HIV entra nell'organismo e nelle repliche.
“Celle che sono molto efficientemente in uno stato del supporto di attivazione la replica del virus,„ dice. “Questo meccanismo insidioso compone la propagazione del HIV ed infine lo svuotamento delle celle che sono supposte proteggere dall'infezione.„
Un fuoco importante del laboratorio del Dott. Fauci è stato di identificare e caratterizzare i bacini idrici latenti del HIV nel riposo delle celle di T di CD4+. La terapia di antiretroviral Altamente attiva (HAART) è stata efficace drasticamente nella diminuzione dei livelli di HIV in pazienti infettati e nel rallentamento della progressione della malattia. Tuttavia, la speranza di eliminazione del virus è stata revocata con la scoperta di calma che un piccolo numero di celle di T di riposo latente infettate di CD4+ persistono anche dopo la terapia a lungo termine con HAART. Quando la terapia è interrotta, replicazione virale e riassunto A Cellula T di proliferazione e di distruzione di CD4+.
Alla riunione di Bangkok, il Dott. Fauci presenterà i dati che dimostrano che l'attivazione immune aberrante HIV indotta ha un impatto profondo sul bacino idrico virale A Cellula T di riposo di CD4+. Precedentemente, è stato suggerito che il bacino idrico virale non producesse alcun HIV indipendentemente dai livelli di viremia del plasma in pazienti infettati. Il Dott. Fauci discuterà i dati che dimostrano che le celle di T di riposo di CD4+ isolate dai pazienti viremic (chi hanno attivamente replica del virus) sono sottile differenti dal riposo delle celle di T di CD4+ isolate dai pazienti aviremic (chi stanno curandi con le droghe di antiretroviral e non hanno attivamente replica del virus) in termini di spontaneamente rilascio del virus in vitro.
Sebbene le celle di T di riposo di CD4+ dai pazienti viremic e aviremic guardino lo stessi sotto il microscopio e sembrino mancare di tutte le differenze in proteine dell'indicatore della superficie delle cellule, le celle di T di riposo di CD4+ dai pazienti viremic producono spontaneamente i virions del HIV, ma le celle dai pazienti aviremic non fanno. Facendo Uso dell'analisi di microarray del DNA, i ricercatori di LIR hanno trovato che i due tipi di celle esprimono gli insiemi differenti dei geni. In particolare, le celle dai pazienti viremic hanno un'espressione aumentata dei geni che rende le celle permissive alla replicazione virale.
“C'è una differenza fondamentale nel bacino idrico A Cellula T di riposo di CD4+ in viremic contro i pazienti aviremic,„ dice il Dott. Fauci. “Le Celle dai pazienti viremic sono continuamente sospese esprimere il virus.„
La replicazione virale Attiva pregiudica lo stato fisiologico di riposo delle celle di T di CD4+ in pazienti viremic Affetti da HIV, lui spiega. Ciò, a sua volta, permette la versione del HIV in plasma senza stimoli esogeni di attivazione, ulteriore contributo al circolo vizioso della replica del HIV e del hyperactivation e dello svuotamento delle cellule immuni.
La domanda di come il virus può essere prodotto dalle celle di T infettate senza loro attivazione concomitante è rimanere imbarazzante, perché era stato pensato che repliche del virus soprattutto attivamente nella divisione e celle non tranquille e o di riposi. Per affrontare questa emissione, il Dott. Fauci ed il suo gruppo egualmente hanno esaminato gli effetti della proteina di rivestimento del HIV sui linfociti normali. Hanno trovato che le proteine di rivestimento inducono l'espressione dei geni cellulari, compreso determinati geni di citochina, connessi con il potenziamento della replica del HIV. Questa induzione sottile di espressione genica si presenta in assenza dell'espressione degli indicatori classici dell'attivazione cellulare. Uno di questi geni, chiamato NFAT, codici per un fattore di trascrizione che regolamenta la trascrizione dei geni di citochina ha avuto bisogno di per l'attivazione come pure i geni delle cellule immuni stati necessaria per la replica del HIV.
Il Dott. Fauci discuterà i dati che dimostrano che l'induzione di NFAT dalle proteine di rivestimento del HIV richiede la segnalazione coordinata tramite il Recettore CD4 e il co-ricevitore appropriato. Egualmente discuterà come le proteine di rivestimento che legano al co-ricevitore CCR5 inducono un insieme differente dei geni che quelli che legano al co-ricevitore CXCR4.
Quindi, legare della busta del HIV alla superficie delle celle di T può avviare la replica e la versione del virus dalle celle tranquille infettate come pure indurre l'espressione delle citochine che contribuiscono all'attivazione aberrante delle cellule immuni.
Il Dott. Fauci ed il suo gruppo egualmente ha esaminato come la replica del HIV pregiudica i Linfociti B, le celle immuni che producono gli anticorpi. Più Di 20 anni fa, il Dott. Fauci ed i suoi colleghi ha riferito che i Malati di AIDS hanno anomalie in Linfociti B, compreso una sovrapproduzione degli anticorpi. Ora, gli scienziati di LIR hanno identificato un sottoinsieme dei Linfociti B con le caratteristiche anormali, isolato dai pazienti viremic. Queste celle mancano dell'indicatore della superficie delle cellule CD21 ed hanno una capacità proliferativa diminuita, una secrezione migliorata dell'anticorpo ed i cambiamenti visibili nella morfologia.