Na Conferência Internacional do AIDS de XVth em Banguecoque, Tailândia, Anthony S. Fauci, M.D., director do Instituto Nacional da Alergia e de Doenças Infecciosas e do chefe do Laboratório de NIAID de Immunoregulation (LIR), apresentará os resultados os mais atrasados do seu laboratório em como a activação imune aberrante é a base da patogénese do VIH.
Discutirá como a activação imune directa e indirecta viral-induzida tem um impacto importante no estado fisiológico do reservatório De Célula T lactente de CD4+ de VIH. Além, discutirá os efeitos da activação imune aberrante no fenótipo e na função de pilhas de T, de pilhas de B e de pilhas de assassino (NK) naturais.
O Dr. Fauci entregará sua leitura especial, autorizada “Mecanismos Patogénicos da Doença de VIH: O Papel da Réplica Viral e da Activação Imune,” o 15 de julho no tempo do P.m. Banguecoque do 12:30 (Horas da Costa Leste do A M. do 1:30). Apresentará dados novos que relevo a natureza paradoxal das pilhas muito imunes da infecção- do VIH que são activadas para destruir o vírus forneça um ambiente permissivo para a propagação e a persistência do vírus.
Cedo sobre na Epidemia de SIDA, os cientistas reconheceram que o VIH destrói o sistema imunitário com os caminhos múltiplos. Mas não compreenderam apenas como o vírus causa tal destruição em massa e foram malogrados nas tentativas de erradicar completamente o vírus.
Com um método de ataque, o vírus contamina directamente os linfócitos de T que carregam as pilhas de T assim chamadas da proteína- CD4+ da superfície CD4 que orquestram a resposta imune. Mas tornou-se claro que o VIH igualmente wreaks dano usando aproximações indirectas. O vírus provoca determinadas pilhas do sistema imunitário para transformar-se réplica hiperativo, desse modo impulsionando do VIH e condução a um ciclo vicioso da activação imune aumentada e da produção viral, finalmente tendo por resultado a deficiência orgânica ou a morte de tipos múltiplos de pilhas imunes.
“Um paradoxo aparente emergiu em nossa compreensão da patogénese do VIH,” diz o Dr. Fauci. “Em a maioria de infecções, micróbios active as pilhas imunes que são específicas para o micróbio na pergunta. Estas pilhas destroem finalmente os invasores.” Contudo, porque as pilhas de T de CD4+ e outras pilhas imunes tais como monocytes e macrófagos expressam a molécula CD4, e esta molécula é o receptor preliminar para o VIH, o sistema imunitário é activado aberrante quando o VIH entra no corpo e nos replicates.
“Pilhas que são em um estado de apoio da activação muito eficientemente a réplica do vírus,” diz. “Este mecanismo insidioso combina a propagação do VIH e finalmente a prostração das pilhas que são supor para proteger contra a infecção.”
Um foco principal do laboratório do Dr. Fauci foi identificar e caracterizar reservatórios lactentes de VIH em descansar pilhas de T de CD4+. A terapia de antiretroviral Altamente activa (HAART) foi eficaz dràstica em reduzir níveis de VIH em pacientes contaminados e em retardar a progressão da doença. Contudo, a esperança de eliminar o vírus quashed com a descoberta moderando que um pequeno número de pilhas de T de descanso latente contaminadas de CD4+ persistem mesmo depois a terapia a longo prazo com HAART. Quando a terapia for interrompida, réplica viral e de proliferação e de destruição de CD4+ resumo De Célula T.
Na reunião de Banguecoque, o Dr. Fauci apresentará os dados que demonstram que a activação imune aberrante VIH-induzida tem um impacto profundo no reservatório viral De Célula T de descanso de CD4+. Previamente, sugeriu-se que o reservatório viral não produzisse nenhum VIH apesar dos níveis de viremia do plasma em pacientes contaminados. O Dr. Fauci discutirá os dados que demonstram que as pilhas de T de descanso de CD4+ isoladas dos pacientes viremic (quem têm activamente replicating o vírus) são subtly diferentes de descansar as pilhas de T de CD4+ isoladas dos pacientes aviremic (quem estão sendo tratados com as drogas de antiretroviral e não têm activamente replicating o vírus) em termos espontâneamente de liberar o vírus in vitro.
Embora as pilhas de T de descanso de CD4+ dos pacientes viremic e aviremic olhem o mesmos sob o microscópio e pareçam faltar todas as diferenças em proteínas do marcador da superfície da pilha, as pilhas de T de descanso de CD4+ dos pacientes viremic produzem espontâneamente virions do VIH, mas as pilhas dos pacientes aviremic não fazem. Usando a análise do microarray do ADN, os investigador de LIR encontraram que os dois tipos de pilhas expressam grupos diferentes de genes. Em particular, as pilhas dos pacientes viremic têm uma expressão aumentada dos genes que faça as pilhas permissivos à réplica viral.
“Há uma diferença fundamental no reservatório De Célula T de descanso de CD4+ em viremic contra pacientes aviremic,” diz o Dr. Fauci. As “Pilhas dos pacientes viremic poised continuamente para expressar o vírus.”
A réplica viral Activa afecta o estado fisiológico de descansar pilhas de T de CD4+ em pacientes viremic VIH-contaminados, ele explica. Isto, por sua vez, permite a liberação do VIH no plasma sem estímulos exógenos da activação, uma contribuição mais adicional ao ciclo vicioso da réplica do VIH e do hyperactivation e da prostração da pilha imune.
A pergunta de como o vírus pode ser produzido por pilhas de T contaminadas sem sua activação concomitante permaneceu de confusão, porque se tinha pensado que replicates do vírus primeiramente activamente em se dividir, e pilhas nao quietas, ou descansando. Para endereçar esta edição, o Dr. Fauci e sua equipe igualmente olharam os efeitos da proteína de envelope do VIH em linfócitos normais. Encontraram que as proteínas de envelope induzem a expressão de genes celulares, incluindo determinados genes do cytokine, associados com o realce da réplica do VIH. Esta indução subtil da expressão genética ocorre na ausência da expressão dos marcadores clássicos da activação celular. Um destes genes, chamado NFAT, códigos para uma transcrição fatora que regule a transcrição dos genes do cytokine necessários para a activação da pilha imune assim como dos genes necessários para a réplica do VIH.
O Dr. Fauci discutirá os dados que demonstram que a indução de NFAT por proteínas de envelope do VIH exige a sinalização coordenada através do receptor CD4 e do co-receptor apropriado. Igualmente discutirá como as proteínas de envelope que ligam ao co-receptor CCR5 induzem um grupo diferente de genes do que aqueles que ligam ao co-receptor CXCR4.
Assim, a ligação do envelope do VIH à superfície de pilhas de T pode provocar a réplica e a liberação do vírus das pilhas quietas contaminadas assim como induzir a expressão dos cytokines que contribuem à activação aberrante da pilha imune.
O Dr. Fauci e sua equipe igualmente olhou como a réplica do VIH afecta pilhas de B, as pilhas imunes que produzem anticorpos. Mais de 20 anos há, Dr. Fauci e seus colegas relatou que os pacientes de AIDS têm anomalias nas pilhas de B, incluindo uma superproduçao dos anticorpos. Agora, os cientistas de LIR identificaram um subconjunto de pilhas de B com características anormais, isolado dos pacientes viremic. Estas pilhas faltam o marcador da superfície da pilha CD21 e têm uma capacidade proliferative reduzida, uma secreção aumentada do anticorpo e umas mudanças visíveis na morfologia.