Één van de echt spectaculaire succesverhalen in moderne oncologie is de ontwikkeling en de implementatie van Gleevec, een drug die vrijwel de vooruitgang van chronische myeloid leukemie stopt. Maar Toch voor sommige patiënten die de haven in het bijzonder koppige genetische veranderingen, Gleevec miserably ontbreekt.
Nu, melden (HHMI) de onderzoekers van het Howard Hughes Medical Institute bij de Universiteit van Californië, Los Angeles, en collega's bij de Oncologie van Bristol-Myers Squibb in Princeton, NJ, de eerste beschrijving van een nieuwe samenstelling die wordt ontworpen om weerstand Gleevec in sommige van deze individuen te overwinnen.
In een artikel in 16 wordt gepubliceerd Juli, rapporteren 2004, de kwestie van de dagboekWetenschap, HHMI de onderzoeker Charles L. Sawyers, Neil P. Shah en de collega's op Centrum van Kanker Jonsson van UCLA het Uitvoerige, dat samenstelling bms-354825, die in ontwikkeling door Bristol-Myers Squibb is, met succes het ergerende probleem van (imatinib) weerstand die Gleevec uitwijkt.
De „identificatie van deze samenstelling als drugkandidaat is een direct bijproduct van het begrip van waarom de patiënten weerstand tegen Gleevec,“ bovengenoemde Zagers ontwikkelen. Hij merkt op dat enkel als Gleevec werd ontwikkeld aangezien een „moleculair gerichte“ inhibitor, de volgende generaties van Gleevec, waarvan bms-354825 zijn zal is één, wordt geraffineerd en geraffineerd door structurele biologiestudies die tonen hoe de drugs met hun doel „passen“, en hoe de veranderingen de vorm van dat doel veranderen.
het drugdoel van het grootste belang in chronische myeloid leukemie (CML) is een enzym genoemd Abelson tyrosinekinase (ABL), dat wordt overactivated door chromosomale mengeling-omhooggaand die tijdens de ontwikkeling van de bloedcel voorkomt. De genen ABL en BCR, die op verschillende chromosomen worden gevestigd, worden gesmolten en drukken een hybride enzym bcr-ABL uit dat altijd actief is. Overactieve bcr-ABL, beurtelings, drijft overproliferation van leucocytten die de stempel van CML is.
In de studies in Wetenschap worden gepubliceerd, toonden de Zagers en zijn collega's aan dat bms-354825 overleving van muizen met CML die verlengen. In tests met beschaafde menselijke beendermergcellen, toonden de onderzoekers aan dat de drug de proliferatie van de cellen remt van de beendermergvoorouder die voor bcr-ABL in patiënten positief zijn die tegen Gleevec bestand zijn. De „bodemlijn is dat onze gegevens in vitro dat deze drug tegen alle veranderingen behalve één actief is,“ bovengenoemde Zagers erop wijzen.
In de tijd schreven de Zagers en zijn collega's hun artikel van de Wetenschap, waren er 17 gemelde gleevec-Weerstand veranderingen. Er zijn nu meer gekend. Elke verandering belemmert de capaciteit van Gleevec om aan zijn doel, het kinase te binden ABL.
De Zagers, die naast het zijn een onderzoeker, ook kankerpatiënten bij UCLA ziet, heeft lang voor een verklaring van weerstand Gleevec gejaagd. Deftly die zich tussen de kliniek en het onderzoeklaboratorium, bewegen is Zagers op het centrum van het begrip van geweest waarom Gleevec voor sommige patiënten werkt, maar ophoudt werkend voor anderen.
In September 2000, HHMI maakte de onderzoeker John Kuriyan, een structurele bioloog bij de Universiteit Rockefeller, die de verordening van kinasen Abl vele jaren had bestudeerd, toen de rudimentaire die ontdekking dat Gleevec, of sti-571, door aan Abl wordt gewerkt te binden toen het enzym in zijn "uit"positie was. Als Abl in de "aan"positie was, zou de drug niet werken.
In de mysterieuze werelden van het cellulaire signaleren en structurele biologie, was het goed - geweten dat Abl structureel vrij gelijkaardig aan de familie Src van oncogenes kijkt die ook kinasen produceren. Maar Toch aangezien aangetoonde het werk van Kuriyan, sti-571 niet de proteïnen verbiedt Src omdat zij een verschillende vorm wanneer in hun weg buiten werking gesteld, of „,“ positie handhaven. Als tegelijkertijd prophetically verklaarde Kuriyan, het „Raadsel van extreme affiniteit sti-STI-571'S en specificiteit is van breder belang omdat de eiwitkinasen essentiële elementen in de wegen zijn van de signaaltransductie die de celgroei, celdood en andere processen controleren. Waarbij wordt begrepen, hoe de kinasen worden aangezet en weg een kwestie van extreem belang.“ is