Eine der wirklich großartigen Erfolgsgeschichten in der modernen Onkologie ist die Entwicklung und die Implementierung von Gleevec, eine Droge, die praktisch den Fortschritt der chronischen myeloischer Leukämie einstellt. Dennoch für einige Patienten, die besonders störrische genetische Veränderungen beherbergten, fällt Gleevec elend aus.
Jetzt berichten (HHMI) Howard Hughes Medical Institute-Forscher an University of California, Los Angeles und Kollegen an Bristol-Myers Squibb-Onkologie in Princeton, NJ, über die Erstbeschreibung eines neuen Mittels, das konstruiert wird, um Gleevec-Widerstand in einigen dieser Einzelpersonen auszugleichen.
In einem Artikel, der im Punkt Am 16. Juli 2004 der Zapfen Wissenschaft veröffentlicht wird, berichten HHMI-Forscher Charles L. Sawyers, Neil P. Shah und Kollegen in Krebs-Mitte Jonsson UCLAS der Umfassenden, dass das Verbund-BMS-354825, das in Entwicklung durch Bristol-Myers Squibb ist, erfolgreich das Ärgernproblem Widerstands Gleevec (imatinib) ausweicht.
„Das Kennzeichen dieses Mittels als Drogenkandidat ist eine direkte Nebenerscheinung des Verständnisses, warum Patienten Widerstand zu Gleevec entwickeln,“ sagte Säger. Er beachtet, dass gerade da Gleevec als „molekular gerichteter“ Hibitor entwickelt wurde, die nächsten Generationen von Gleevec, von denen ist, BMS-354825 eins ist, wird verfeinert und verbessert durch strukturelle Biologiestudien, die zeigen, wie die Drogen mit ihrem Ziel „befestigen“ und wie Veränderungen die Form dieses Ziels ändern.
das höchst wichtige Drogenziel in der chronischen myeloischen Leukämie (CML) ist ein Enzym, das Abelson-Tyrosinkinase (ABL) genannt wird, die durch einen chromosomalen Durcheinander overactivated wird, der während der Blutzelleentwicklung auftritt. Die Gene ABL und BCR, die auf verschiedenen Chromosomen sind, werden fixiert und drücken ein Enzym der Kreuzung BCR-ABL aus, das immer aktiv ist. Das hyperaktive BCR-ABL treibt der Reihe nach das overproliferation von weißen Blutkörperchen, das der Stempel von CML ist.
In den Studien, die in der Wissenschaft veröffentlicht wurden, zeigten Säger und seine Kollegen, dass BMS-354825 Überleben von Mäusen mit CML ausdehnt. In den Prüfungen mit kultivierten menschlichen Knochenmarkzellen, zeigten die Forscher, dass die Droge die starke Verbreitung von Knochenmarkprogenitorzellen sperrt, die für BCR-ABL bei Patienten positiv sind, die gegen Gleevec beständig sind. „Das Endergebnis ist, dass unsere in-vitrodaten, dass diese Droge gegen alle Veränderungen außer einer aktiv ist,“ Sawyers sagten anzeigen.
Zu der Zeit als Säger und seine Kollegen ihren Wissenschaftsartikel schrieben, gab es 17 berichtete Gleevec-Widerstand Veränderungen. Es gibt jetzt bekannter. Jede Veränderung hemmt Gleevecs Fähigkeit, an sein Ziel, die ABL-Kinase zu binden.
Säger, dem zusätzlich zum Sein ein Forscher, auch Krebspatienten an UCLA sieht, hat lang für eine Erklärung von Gleevec-Widerstand gejagt. Geschickt, bewegend zwischen die Klinik und das Forschungslabor, ist Säger in der Mitte des Verständnisses gewesen, warum Gleevec für einige Patienten arbeitet, aber stoppt, für andere zu arbeiten.
im September 2000 machte HHMI-Forscher John Kuriyan, ein struktureller Biologe dann an der Rockefeller-Universität, die die Regelung von Abl-Kinasen jahrelang studiert hatte, die fruchtbare Entdeckung die Gleevec oder STI-571, bearbeitet, indem er zu Abl band, als das Enzym in seiner "OFF"-Stellung war. Wenn Abl in der "ON"-Stellung war, würde die Droge nicht arbeiten.
In den obskuren Welten des zellulären Signalisierens und der strukturellen Biologie, war es weithin bekannt, dass Abl strukturell der Src-Familie von Oncogenes ziemlich ähnlich schaut, die auch Kinasen produzieren. Jedoch, da demonstrierte Kuriyans Arbeit, STI-571 nicht die Src-Proteine sperrt, weil sie eine andere Form wenn in ihrem inaktiviert oder „weg,“ Stellung beibehalten. Da Kuriyan, das prophetisch zu der Zeit angegeben werden, „das Puzzlespiel STI-571 extremer Affinität und die Besonderheit von den breiteren Zinsen ist, weil Kinasen entscheidende Elemente in den Signal Transductionsbahnen sind, die Zellwachstum, Zelltod und andere Prozesse steuern. So ist zu verstehen, wie Kinasen ein und abgestellt werden, ein Stoff von extremen Zinsen.“