現代腫瘍学の偽りなく豪華なサクセス・ストーリーの 1 つは Gleevec の事実上慢性の myeloid 白血病の進歩を停止させる薬剤の開発そして実施です。 けれども特に頑固な遺伝の突然変異を隠す何人かの患者のために、 Gleevec は悲惨に失敗します。
ここで、ハワード・ヒューズの (HHMI)カリフォルニア大学の医学の協会の研究者、プリンストン、 NJ のブリストル・マイヤーズスクイブの腫瘍学のロスアンジェルスおよび同僚は、これらの個人の何人かの Gleevec の抵抗を克服するように設計されている新しい混合物の最初の記述を報告しています。
UCLA の Jonsson の広範囲の蟹座の中心で 2004 年 7 月 16 日、ジャーナル科学の問題、チャールズ L. Sawyers HHMI の調査官、ネイル P. Shah および同僚で出版される記事ではブリストル・マイヤーズスクイブによって開発の下にある混合 BMS-354825 が正常に Gleevec (imatinib) の抵抗の苛立たせる問題を回避することを報告して下さい。
「薬剤の候補者としてこの混合物の識別患者が Gleevec への抵抗をなぜの開発するか理解の直接副産物」、は言いました木びきをです。 彼は薬剤が 「どのようにターゲットと合う」、そしてどのように突然変異がそのターゲットの形を変えるかちょうど Gleevec が 「分子的に目標とされた」抑制剤として開発されたので、である Gleevec の次世代は、 BMS-354825 1 であることに、精製され、改良されます注意します示す構造生物学の調査によって。
慢性の myeloid 白血病のあらゆる面で重要な薬剤ターゲットは (CML)血球開発の間に発生する染色体の組合せによって overactivated なる Abelson のチロシンのキナーゼ (ABL) と呼出される酵素です。 異なった染色体にある BCR および遺伝子 ABL は溶けられるようになり、アクティブ常にであるハイブリッド BCR-ABL 酵素を表現します。 活動過多の BCR-ABL は、それから、 CML の認刻極印である白血球の overproliferation を運転します。
科学で出版された調査では BMS-354825 が CML のマウスの存続を延長することを木びきおよび彼の同僚は示しました。 培養された人間の骨髄のセルが付いているテストでは、研究者は薬剤が Gleevec に対して抵抗力がある患者の BCR-ABL のために肯定的である骨髄の祖先のセルの拡散を禁じることを示しました。 「この薬剤が 1 つを除いて突然変異すべてに対してアクティブであること要点私達の生体外のデータがと」、は Sawyers を言った明記することです。
木びきおよび彼の同僚が彼らの科学の記事を書いていた時、 17 の報告された Gleevec 抵抗の突然変異がありました。 今より知られていて。 各突然変異はターゲット、 ABL のキナーゼに結合する Gleevec の能力を妨げます。
木びきは Gleevec のずっと抵抗の説明をあることに加えて研究者がまた UCLA で、癌患者に会う長くハンチングを起しています。 クリニックと研究所の間で器用に移動して、木びきは Gleevec が何人かの患者のためになぜの働くが、他のために働くことを止めますか理解の中心に。
2000 年 9 月では、ジョン Kuriyan HHMI の調査官は、何年もの間 Abl のキナーゼの規則を調査したロックフェラー大学の構造生物学者それから Gleevec が、または STI-571、 Abl に不良部分によって酵素が " off " の位置にあったときに働かせた精液の発見をしました。 Abl が " on " の位置にあったら、薬剤は働きません。
細胞シグナリングおよび構造生物学の不可解な世界では、それは Abl がまたキナーゼを作り出すがん遺伝子の Src の系列に構造的にかなり類似している見ること有名でした。 彼らが彼らの非アクティブにされる、または 「で別の形を時」、位置維持するのでしかし、示される Kuriyan の作業 STI-571 が Src 蛋白質を禁じないので。 プロテインキナーゼがセル成長、細胞死および他のプロセスを制御するシグナルの transduction のパスの重大な要素であるのでその時に示される Kuriyan 予言的に 「STI-571 の極度な親和性の困惑および特定性がより広い興味であるので。 従って、キナーゼがどのように不規則に回るか理解することはです極度な興味の問題」。